综述：慢性多叶段性支气管狭窄的发病机制与临床管理：一篇文献综述

《European Journal of Medical Research》：Pathogenesis and clinical management of chronic multilobar segmental bronchial stenosis: a literature review

本综述系统阐述了慢性多叶段性支气管狭窄（CMBS）这一由生物质烟雾暴露和结核感染驱动的慢性气道炎症性疾病。文章深入剖析了其以“炎症-氧化损伤-纤维化”为核心的病理生理轴，强调了表观遗传重编程（如miR-34a-5p/Notch-1轴）与线粒体功能障碍在气道重塑中的关键作用。作者指出当前治疗（如支气管扩张剂、抗结核药物）仅能缓解症状，无法逆转纤维化病变，并提出了结合公共卫生干预、分子机制探索和靶向治疗开发的未来研究方向，为攻克这一临床难题提供了重要见解。

　　

引言

慢性多叶段性支气管狭窄（CMBS）是一种以多个肺叶和段级支气管纤维化狭窄为特征的慢性气道炎症性疾病。近年来，这一独特的临床表型日益受到关注。尽管早期研究曾使用“支气管炭末沉着性纤维化（bronchial anthracofibrosis）”这一术语，但并非所有患者均伴有黏膜色素沉着，因此本文提出CMBS这一更精准的命名，旨在更好地描述其核心病理特征——多灶性纤维化增厚和管腔狭窄。

流行病学特征

CMBS的发病率在0.1%至22.5%之间，呈现出显著的地域异质性和人群聚集性。该病在发展中国家，尤其是结核病高负担国家（如印度、南非）发病率更高，农村地区高于城市。女性是易感人群，这与她们长期在通风不良的室内环境中从事烹饪、接触生物质烟雾有关。结核感染是另一个主要危险因素，27%-60%的CMBS患者合并结核感染，且多发生在结核治疗后的5年内。

病因与危险因素

生物质烟雾

长期暴露于生物质燃料（如木柴、煤炭）产生的烟雾是CMBS的主要病因。生物质烟雾中含有可吸入颗粒物（PM）、多环芳烃（PAHs）等复杂成分，这些物质可损伤气道清除机制。颗粒物易沉积于支气管分叉处，被巨噬细胞吞噬后触发纤维化修复过程，导致管壁增厚和狭窄。未被吞噬的颗粒则可能引起巨噬细胞裂解，释放炎症因子，促进黏膜增生和黏膜下纤维化。

结核感染

CMBS的狭窄部位与结核好发部位存在重叠。一种假说认为，某些结核分枝杆菌基因型（如东非-印度基因型、中亚基因型）可能与CMBS发病存在特异性关联。另一种假说提出，支气管黏膜内的缺氧微环境可能抑制细菌生长，延迟免疫识别，从而减弱炎症反应，导致非典型表现。

遗传因素

基于相关疾病的证据推测，白细胞介素-17A（IL-17A）基因多态性（如rs2275913、rs8193036）可能通过调节辅助性T细胞17（Th17）炎症反应增加CMBS易感性。而HSP90B1 rs2070908和HHIP rs13118928/rs1828591变异则可能具有气道保护作用。这些遗传背景可能通过影响氧化应激和纤维化通路参与CMBS的气道重塑。

发病机制：气道炎症与重塑

CMBS的核心病理过程是气道重塑，其特征是支气管壁增厚、基底膜增生和进行性支气管周围血管纤维化。

表观遗传因素

研究表明表观遗传调控可能参与CMBS进展。在生物质烟雾暴露人群中，观察到miR-22的下调与组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）表达增加及肺弥散功能下降相关。体外实验提示生物质烟雾可能通过miR-34a-5p/Notch-1轴影响气道上皮分化。CMBS患者中特定的microRNA表达改变（如miR-374a-5p下调、miR-191-5p上调）可能反映疾病亚型。

气道炎症与氧化应激

生物质烟雾中的PM_2.5可诱导线粒体功能障碍，表现为膜电位降低、动力相关蛋白1（DRP1）依赖性裂解增强、活性氧（ROS）积累和能量代谢紊乱。这会导致气道上皮细胞持续产生ROS和促炎因子，破坏上皮屏障完整性，激活固有免疫反应。暴露人群的系统性炎症标志物（如IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、C反应蛋白（CRP））会升高，而抗氧化防御能力（如超氧化物歧化酶（SOD）活性）下降。

细胞外基质重塑

持续的炎症微环境上调转化生长因子-β₁（TGF-β₁）表达，进而激活其下游信号网络。TGF-β₁通过双重信号转导通路协调纤维化过程：一是介导细胞外基质基因转录激活的经典Smads依赖通路；二是非经典通路（包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号轴），这些通路促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，诱导上皮-间质转化（EMT），并导致局部免疫微环境失调。此外，生物质烟雾暴露持续激活核因子κB（NF-κB）/激活蛋白-1（AP-1）信号通路，破坏蛋白酶-抗蛋白酶平衡，表现为基质金属蛋白酶（MMP-9/MMP-12）过度活化而金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）相对不足，最终导致细胞外基质（ECM）稳态破坏和异常沉积。

临床特征

肺功能

CMBS患者表现为多项肺功能参数（FVC、FEV₁、FEV₁/FVC、FEF_25-75%、FEF_25-75%/FVC）下降，主要为轻度阻塞性通气功能障碍，弥散功能通常无明显异常。其肺功能下降缓慢，且对支气管扩张剂的反应性显著低于慢性阻塞性肺疾病（COPD），这与CMBS主要累及软骨支撑的叶/段级大气道（β₂肾上腺素能受体密度较低）有关，而COPD主要影响缺乏软骨、顺应性高的小气道。

心脏超声

CMBS患者比COPD患者表现出更高的肺动脉压力（PAP）和肺动脉/主动脉直径比（PA/AA），提示更显著的肺血管病变。机制包括慢性低氧血症驱动缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）激活，引起血管收缩并上调血管内皮生长因子（VEGF）/血小板衍生生长因子（PDGF），促进血管平滑肌增殖；支气管周围纤维化机械压迫邻近血管；以及生物质烟雾的直接血管毒性作用导致内皮损伤。

胸部CT

胸部CT对CMBS诊断有重要价值。特征性表现包括支气管狭窄或闭塞伴管壁增厚，最常累及右中叶支气管（51%），约56%的病例可见邻近狭窄支气管的钙化纵隔或肺门淋巴结肿大。肺不张、钙化纵隔/肺门淋巴结和支气管周围淋巴结肿大是其最具鉴别意义的影像学表现。

支气管镜检查

支气管镜检查是诊断金标准，可见管腔狭窄/阻塞伴黏膜色素沉着、水肿和结构扭曲。可分为三种亚型：平坦型、牵拉型和色素沉着突起型。组织病理学显示慢性炎症（巨噬细胞浸润、黏膜下纤维化、血管增生）和黑色颗粒沉积。

当前治疗策略

目前尚无CMBS的标准治疗方案，临床管理以对症和支持治疗为主。支气管扩张剂联合吸入性皮质激素的药物治疗可部分缓解症状，但无法逆转已形成的气道重塑。研究表明沙美特罗/氟替卡松联合噻托溴铵治疗5个月可改善部分患者的COPD评估测试（CAT）评分和小气道功能参数，但对FEV₁/FVC比率无影响，且短期疗效有限。在结核高发地区，需警惕糖皮质激素可能增加结核复发风险。

对于结核相关的CMBS，即使缺乏病原学证据，经验性抗结核治疗也可能改善支气管狭窄和黏膜色素沉着，但很少能完全逆转支气管畸形。对于药物难治的严重狭窄患者，支气管内支架置入是一种选择，但金属支架长期再狭窄率超过60%，并有肉芽增生和感染风险，故仅推荐用于预期寿命有限的患者。结核相关病例必须在支架置入前完成全程抗结核治疗。

结论与展望

CMBS是一种由生物质烟雾暴露和结核感染共同驱动的炎症性气道疾病，其进展遵循“炎症-氧化损伤-纤维化”级联反应，最终导致不可逆的气道重塑。未来研究重点应包括：政府主导的公共卫生干预，推广清洁能源；利用多组学技术寻找早期诊断生物标志物（如microRNA）；深入阐明TGF-β₁/Smads-PI3K/AKT串话等分子机制以开发靶向药物；以及基于支气管狭窄分期（参见原文表2）制定阶梯式治疗策略。

跨学科合作整合流行病学、分子生物学和临床研究，对于应对这一尚未被充分认识但影响深远的呼吸系统疾病至关重要。