外周血单核细胞游离脂肪酸受体2表达与颈动脉粥样硬化的临床关联研究

《European Journal of Medical Research》：Association of free fatty acid receptor 2 expression in peripheral blood monocytes with carotid atherosclerosis

本研究针对颈动脉粥样硬化（CAS）的早期诊断难题，通过流式细胞术检测86例患者外周血单核细胞游离脂肪酸受体2（FFAR2）表达水平。结果发现颈动脉内膜中层厚度（cIMT）增厚组FFAR2表达显著高于非CAS组和颈动脉斑块（CP）组（P<0.001），提示FFAR2可能通过负反馈调节机制影响CAS进程，为炎症相关性血管病变提供了新的生物标志物和研究靶点。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）作为一种与年龄相关的慢性炎症性血管疾病，其发病率呈现持续上升趋势。颈动脉粥样硬化（Carotid Atherosclerosis, CAS）作为AS的常见类型，已成为缺血性脑卒中、痴呆及慢性脑缺血等脑血管疾病的重要危险因素。《柳叶刀-全球健康》2020年数据显示，30-79岁人群颈动脉内膜中层厚度（carotid intima-media thickness, cIMT）增厚患病率高达27.6%，颈动脉斑块（carotid plaque, CP）患病率约21.1%，全球受累人群规模惊人。目前研究认为CAS的发生发展与血脂异常、血管内皮细胞功能障碍、脂质堆积、氧化应激及炎症反应密切相关，其中单核细胞作为巨噬细胞前体，在动脉粥样硬化病理过程中扮演关键角色。

值得关注的是，游离脂肪酸（Free Fatty Acid, FFA）在动脉粥样硬化、糖尿病等代谢性疾病中发挥着重要作用。游离脂肪酸受体（Free Fatty Acid Receptors, FFARs）是一类能被FFA激活的G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors, GPCRs），其中FFAR2（又称GPR43）主要表达于免疫细胞表面，包括单核细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，表明其在炎症和免疫应答中具有广泛功能。鉴于单核细胞是动脉粥样硬化过程中的关键参与者，且FFAR2表达于外周血单核细胞并参与炎症调控，探索外周血单核细胞FFAR2表达水平与CAS的关联性具有重要科学价值。

为明确FFAR2在CAS不同阶段的表达特征，四川省人民医院贾立军教授团队在《European Journal of Medical Research》发表了最新临床研究。该研究于2023年11月至2024年6月期间，纳入86例接受颈动脉超声检查的住院及门诊患者，根据颈动脉超声检测的颈动脉内膜中层厚度（intima-media thickness, IMT）结果分为三组：非CAS组（IMT<1 mm）、cIMT增厚组（1.0 mm≤IMT<1.5 mm）和CP组（IMT≥1.5 mm伴管腔侵犯或局限内膜增厚超过周围IMT 50%）。研究人员采用流式细胞术检测外周血单核细胞FFAR2表达水平，通过CD14-PE抗体标记单核细胞，分析FFAR2的平均荧光强度（Mean Fluorescence Intensity, MFI），并对三组患者的临床资料及FFAR2表达进行系统比较。

关键技术方法包括：1）基于颈动脉超声的CAS分组标准参照中国《卒中血管超声检查指导规范》及国际颈动脉内膜中层厚度和斑块共识；2）采集空腹肘静脉血检测血脂、糖化血红蛋白（Hemoglobin A1c, HbA1c）、高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）等生化指标；3）使用CytoFLEX流式细胞仪通过CD14-PE抗体设门策略鉴定单核细胞群体，分析FFAR2-MFI值（结果以×10³单位表示）。

比较结果

三组患者在年龄、高血压病史和HbA1c水平存在显著差异（P<0.05）。非CAS组、cIMT增厚组和CP组FFAR2表达中位数分别为32.04×10³、82.00×10³和45.03×10³。组间比较显示，cIMT增厚组FFAR2表达显著高于非CAS组（P<0.001）和CP组（P<0.05）。

讨论与结论

本研究首次揭示外周血单核细胞FFAR2表达水平在CAS不同病变阶段呈现动态变化：cIMT增厚阶段表达显著上调，而斑块形成阶段表达回落。这种表达模式提示FFAR2可能作为负反馈调节因子参与CAS进程。从机制层面看，短链脂肪酸（Short-Chain Fatty Acids, SCFAs）如乙酸、丙酸和丁酸等肠道菌群代谢产物可激活FFAR2，进而抑制肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte Chemotactic Protein-1, MCP-1）等炎性因子产生。Ang等研究证实，炎症刺激（如脂多糖和TNF-α）可通过X盒结合蛋白1（X-box Binding Protein 1, XBP1）通路上调单核细胞FFAR2表达，而XBP1缺陷小鼠更易发生结肠炎，说明FFAR2在炎症应答中起保护作用。

研究人员提出科学假设：当血管壁受到动脉粥样硬化致病因素刺激时，单核细胞FFAR2可能通过负反馈机制上调表达，通过抑制免疫细胞迁移增殖、降低细胞因子水平等途径发挥抗炎作用，延缓CAS进展；但当病变进展至斑块形成阶段，这种代偿性调节机制可能失代偿，导致FFAR2保护作用减弱。该研究为FFAR2作为CAS治疗靶点提供了临床依据，通过调控单核细胞介导的炎症反应，可能为动脉粥样硬化性疾病提供新的干预策略。

需要注意的是，本研究为单中心横断面研究，样本量有限，且未评估其他组织或细胞类型中FFAR2的表达情况。未来需要更大样本队列研究和机制探索，进一步验证FFAR2在CAS中的具体作用途径及临床转化价值。