综述：ALKBH1-8抑制剂发现的最新进展

《Expert Opinion on Drug Discovery》：Recent advances in the discovery of ALKBH 1-8 inhibitors

本综述聚焦于2021年以来阿尔克布家族（ALKBH1-8）抑制剂的发现与开发，从药物化学视角梳理了其发现路径与构效关系（SAR）。文章指出，靶向这些参与表观遗传调控与多种肿瘤发生的关键酶（Fe(II)/α-酮戊二酸依赖的双加氧酶），虽面临亚型选择性与药代动力学挑战，但仍是极具潜力的治疗策略。

　　

ABSTRACT

Introduction

阿尔克布（AlkB）家族是一类铁离子（Fe(II)）和α-酮戊二酸（α-ketoglutarate）依赖的双加氧酶，主要参与DNA和RNA核碱基的去烷基化过程。隶属于该家族的蛋白质具有共同的作用机制，但参与不同的生物学通路，其功能范围从DNA修复到表观遗传调控。人类细胞中存在九个同源物，分别是ALKBH1至ALKBH8以及FTO。

Area expert

本综述重点关注自2021年以来发表的关于ALKBH1至ALKBH8抑制剂发现与开发的研究论文。作者从药物化学的角度，深入探讨了这些抑制剂本身的发现路径，以及由此显现出的潜在结构-活性关系（SAR）。本文的论述基于2021年至2025年间通过PubMed检索到的相关文献。

Expert opinion

抑制ALKBH酶活性正引起越来越多的研究兴趣。由于这些酶参与表观遗传调控和多种病理过程，特别是其在众多肿瘤发生发展中作用的强有力证据，我们认为它们代表了极佳的治疗靶点机会。然而，若要成功开发相关药物，必须克服两大关键难题：其亚型选择性和药代动力学特征。在特定的作用位点精准靶向正确的亚型，是实现其预期疗效同时限制非预期表观遗传干扰的最重要目标。为实现此目标，需要更深入地理解ALKBH家族的分子结构和作用机制，这将极大地助力于靶向这些极具吸引力酶类的药物研发进程。