疾病轨迹与遗传易感性：长新冠风险的多维度研究

《BMC Medicine》：Pre-pandemic disease trajectories and genetic insights into long COVID susceptibility

本研究针对长新冠(Long COVID)发病机制不明确的难题，通过分析COVICAT队列8322名参与者的大规模电子健康记录(2010-2019)，首次系统揭示了38种疾病轨迹与长新冠风险的关联。研究发现精神神经系统疾病、呼吸系统疾病和代谢消化系统疾病的三类轨迹模式显著影响长新冠易感性，并发现椎间盘紊乱和头痛综合征的多基因风险评分(PRS)与长新冠存在遗传关联。该研究为长新冠高风险人群的早期识别提供了重要科学依据。

　　

当全球逐渐从COVID-19大流行的急性期恢复时，一个令人困惑的医学难题逐渐浮现——长新冠(Long COVID)。这种在SARS-CoV-2感染后持续存在的症状群，影响着10%-30%的轻症患者和高达50%-70%的重症患者，成为后疫情时代重要的公共卫生挑战。

尽管前期研究已经识别出一些长新冠的风险因素，如女性、中年、较低教育程度和COVID-19严重程度，但关于慢性疾病累积影响的理解仍存在重大空白。特别值得注意的是，慢性疾病很少单独发生，它们往往以特定的时间序列出现，形成所谓的"疾病轨迹"。这种序列模式可能比单一疾病更能揭示潜在的生物学机制和易感性途径。

传统研究多聚焦于单一合并症的影响，忽视了疾病之间的相互作用和时间动态。慢性疾病共病现象会导致疾病严重程度增加、医疗资源使用上升、生活质量下降和死亡率升高。更重要的是，疾病共现并非随机，一种疾病的存在会修饰个体罹患第二种疾病的风险。这种疾病发生的特定顺序或模式，可能帮助揭示疾病机制并改善患者预测和分类。

在此背景下，Natalia Blay等研究人员在《BMC Medicine》上发表了题为"Pre-pandemic disease trajectories and genetic insights into long COVID susceptibility"的研究论文，旨在解决三个核心问题：大流行前的疾病轨迹是否修饰长新冠风险？这些轨迹是否与特定的长新冠症状谱相关？长新冠与共病之间是否存在共享的遗传易感性？

为了回答这些问题，研究团队设计了一项基于人群的回顾性队列研究，分析了来自COVICAT队列的8322名成年参与者(58.6%为女性)，这些参与者年龄在40-65岁之间，并在2020年至2023年间接受随访。研究的独特优势在于能够访问参与者2010-2019年间的电子健康记录(EHR)，为重建大流行前的疾病轨迹提供了长达10年的前瞻性数据。

研究采用病例-对照设计，长新冠定义为自我报告的SARS-CoV-2感染后至少一种症状持续3个月以上，且无法用其他原因解释。研究人员从电子健康记录中提取了6161个不同的ICD-10代码，经过急慢性筛选和频率过滤后，最终保留了106种慢性疾病进行分析。

疾病轨迹的分析采用了Giannoula等人描述的方法，通过计算每个个体的疾病历史向量，然后进行个体间的成对比较，识别出常见的疾病发生序列。统计关联分析采用逻辑回归模型，校正年龄和性别因素，并进行了多重检验校正。基因分析方面，研究团队评估了长新冠与相关疾病之间的遗传相关性，并计算了多基因风险评分(PRS)来评估其预测能力。

主要研究结果

疾病轨迹与长新冠风险的关联模式

研究发现，在162种识别出的疾病轨迹中，有38种(23%)与长新冠风险增加显著相关。这些轨迹主要涉及三个临床领域：精神神经系统疾病(如抑郁、焦虑、偏头痛)、呼吸系统疾病(如哮喘、过敏性鼻炎)以及代谢消化系统疾病(如高血压、血脂异常、肥胖、胃食管反流病)。

轨迹分析揭示了明显的性别差异：在总体分析中，23种轨迹(34%)显著相关；在女性中，34种轨迹(27%)显著相关；而在男性中，未发现显著关联的轨迹。这种差异可能与女性更高的共病负担有关——女性平均每人有4.6个诊断，而男性为3.6个。

症状特异性关联模式

症状分析显示，特定基础疾病与长新冠症状谱存在显著关联。精神健康疾病如抑郁与味觉嗅觉丧失的较低报告几率相关，而焦虑和严重应激则与心理症状和疲劳相关。神经系统疾病如偏头痛与消化系统症状相关，上肢单神经病与刺痛感相关，膝关节内部紊乱与心血管和呼吸系统症状相关。

这些关联模式提示了潜在的生物学机制。例如，偏头痛与消化系统症状的关联支持了肠-脑轴在长新冠病理生理中的作用，而精神健康疾病与特定症状的关联则表明预存状态可能修饰长新冠的症状表达。

疾病轨迹的集群特征

通过分析疾病轨迹的ICD-10章节转换模式，研究识别出三个主要集群：精神健康和神经肌肉(MHNM)集群，占45.6%；心代谢和消化(CMD)集群，占19.3%；呼吸系统(RESP)集群，占7%。重要的是，70.2%的关联轨迹涉及不同章节之间的转换，而非同一章节内的疾病进展。

集群间的转换模式显示，CMD→MHNM转换最为常见(19.3%)，其次是MHNM→CMD(5.3%)。这种跨集群的疾病进展模式表明，不同生理系统之间的相互作用可能在长新冠易感性中发挥关键作用。

COVID-19严重程度的调节作用

当校正COVID-19住院情况后，部分疾病和轨迹的关联显著性减弱，表明其与长新冠的关联至少部分由急性感染严重程度介导。调整后，整体队列中仍有14种疾病保持显著关联，女性中11种，男性中3种。值得注意的是，肥胖、血脂异常、上肢单神经病等疾病的关联失去了显著性，而肥胖→膝关节紊乱这一轨迹在女性中却出现了新的显著关联。

这一发现表明，某些共病可能通过加重急性COVID-19来影响长新冠风险，而其他共病则可能通过独立途径或组合疾病途径发挥作用。肥胖失去显著性提示它可能作为中介因素而非独立风险因子，而肥胖→膝关节紊乱轨迹的新显著性则表明疾病序列可能产生独特的组合效应。

遗传学发现

遗传相关性分析未发现长新冠与相关疾病之间存在显著遗传相关性，这与长新冠遗传异质性的现有认识一致。然而，疾病之间的遗传相关性分析显示，精神健康、肌肉骨骼和消化系统疾病内部存在强烈的正相关，形成了一个紧密的遗传架构集群。

多基因风险评分分析发现，椎间盘紊乱和头痛综合征的PRS在女性和整体队列中与长新冠存在显著关联，而在男性中未观察到这一现象。这表明特定疾病的遗传易感性可能间接影响长新冠风险，尽管其机制仍需进一步阐明。

研究结论与意义

本研究通过分析大流行前疾病轨迹与长新冠易感性的关系，提供了几个重要见解。首先，疾病发生的顺序和模式而不仅仅是疾病存在本身，对长新冠风险具有重要影响。近四分之一识别出的疾病轨迹与长新冠风险增加相关，强调了多病共存动态评估的重要性。

其次，研究揭示了疾病轨迹的集群特征，特别是精神神经肌肉集群的主导地位以及其与心代谢消化集群的频繁交互作用。这种跨系统疾病进展模式为理解长新冠的多系统表现提供了框架，支持了肠-脑轴等共享生物学途径的参与。

第三，COVID-19严重程度部分介导了共病与长新冠的关联，但并非唯一机制。某些疾病轨迹即使在调整住院情况后仍保持显著，表明存在独立于急性严重性的风险途径。

最后，有限的遗传相关性但特定的PRS关联提示，长新冠的遗传架构可能通过复杂途径与共病遗传易感性相互交织，而非简单的共享遗传变异。

从公共卫生视角，这些发现支持将疾病轨迹纳入长新冠风险评估体系，特别关注具有特定多病模式的中年女性人群。从临床实践角度，识别高风险疾病轨迹有助于针对性预防和早期干预策略的制定。

研究的局限性包括长新冠病例数有限（特别是在男性和基因分型个体中）、电子健康记录可能存在的诊断不全、以及ICD-10代码分组可能掩盖疾病亚型异质性。此外，未考虑诊断间精确时间间隔可能影响风险动态的解读。

未来研究需要更大样本量、更精细的表型分类、更长的随访期以及先进的因果推断方法，以澄清疾病轨迹、时间效应和驱动长新冠风险的潜在机制。同时，需要探索基因-环境相互作用在修饰这些关系中的角色。

总之，这项研究首次系统描绘了大流行前疾病轨迹与长新冠风险的关系图谱，为理解这种复杂后病毒综合征的易感机制提供了新视角，并为精准预防和管理策略奠定了基础。疾病轨迹的动态评估有望成为未来长新冠研究和临床实践的重要组成部分。