长期BMI轨迹与表观遗传年龄加速：肥胖遗传风险的调节作用

《BMC Medicine》：Long-term BMI trajectories and epigenetic age acceleration: the role of genetic risk for obesity

本研究针对BMI与表观遗传年龄加速（EAA）关系不一致的现状，首次整合20年BMI轨迹与肥胖多基因风险评分（PRS），发现长期肥胖（非超重）显著加速表观衰老，且此效应在低/中度遗传风险人群中尤为突出。成果为精准抗衰老策略提供基因-环境互作新证据。

　　

随着全球人口老龄化加剧，肥胖已成为加速衰老相关疾病（如糖尿病、心血管病）的重要风险因素。然而，体重指数（BMI）与生物学衰老标志物——表观遗传年龄加速（EAA）的关系始终存在争议：部分研究显示肥胖者EAA显著加快，另一些却认为超重可能无害甚至有益。这种矛盾可能源于既往研究多依赖单一时点BMI数据，忽视了体重长期动态变化，且未考虑个体遗传背景的差异。

为解决这一难题，来自四川大学华西医院与德克萨斯大学西南医学中心的研究团队在《BMC Medicine》发表最新研究，首次将20年BMI轨迹与肥胖多基因风险评分（PRS）相结合，深入探讨了长期体重模式与表观衰老的关联及其遗传修饰作用。

关键研究方法概要

研究基于美国健康与退休研究（HRS）队列，纳入3312名中老年参与者。通过潜在类别模型识别1996-2016年间BMI轨迹；利用静脉血样本的DNA甲基化（DNAm）数据计算13种表观遗传时钟的EAA；基于肥胖相关基因位点构建PRS并分组。采用多元线性回归模型分析BMI轨迹与EAA的关联，并按遗传风险分层验证交互效应。

研究结果

1. BMI轨迹特征与遗传风险偏离

研究发现参与者BMI在20年内高度稳定，可分为持续正常体重（33.0%）、超重（41.6%）和肥胖（25.4%）三类。值得注意的是，41.0%个体的实际BMI轨迹与遗传风险匹配，但33.2%偏离至更差轨迹，25.7%改善至更好轨迹，凸显环境因素对体重的调控作用。

2. BMI与EAA的长期关联

相关性分析显示，BMI可提前8-10年预测EAA变化。其中DunedinPoAm和Bocklandt时钟与BMI始终呈正相关，而Hannum、HorvathSkin等9种时钟呈负相关，提示不同时钟对肥胖的敏感性各异。

3. 肥胖轨迹显著加速表观衰老

调整混杂因素后，持续肥胖轨迹与6种EAA显著相关，尤其是基于寿命/死亡率训练的时钟（如PhenoAge、GrimAge）。肥胖组比正常体重组PhenoAge加速1.62年（P<0.001），而超重组仅与HorvathSkin时钟呈边缘显著关联，证实“肥胖而非超重”是衰老关键驱动力。

4. 遗传风险分层揭示精准模式

在低/中度遗传风险人群中，肥胖轨迹对EAA的加速效应最强（如低风险组PhenoAge加速2.13年）；相反，高风险人群的肥胖与EAA无显著关联，提示高遗传风险者可能存在代谢补偿机制。交互分析进一步验证PRS对BMI-EAA关系的修饰作用（如GrimAge时钟交互P=0.004）。

结论与意义

本研究首次揭示长期肥胖（非超重）是表观衰老的重要危险因素，且此效应在遗传易感性低的人群中尤为突出。结果支持“基因-环境失匹配”假说：低遗传风险者的肥胖可能反映不良生活方式累积，导致更大生理应激；而高遗传风险者或已演化出代谢适应机制。成果为精准抗衰老干预提供新靶点，提示需结合遗传背景评估体重管理策略的有效性。未来需开发祖先特异性表观遗传时钟，并纳入体脂率等更精准指标深化机制探索。