综述：琥珀酸在炎症性肠病中的双重作用：微生物群-代谢-免疫相互作用及治疗意义的叙述性综述

《Journal of Inflammation Research》：Succinate’s Dual Roles in Inflammatory Bowel Disease: A Narrative Review of Microbiota-Metabolism-Immune Crosstalk and Therapeutic Implications

本综述系统阐述了琥珀酸在炎症性肠病（IBD）中通过微生物群-代谢-免疫轴发挥的复杂双重调控作用。文章深入剖析了琥珀酸的代谢特征（TCA循环）、信号通路（SUCNR1/HIF-1α等）、及其浓度/细胞/疾病阶段依赖性功能，并探讨了以其为靶点的精准诊断（如“琥珀酸类型”分型）和治疗策略（如SUCNR1拮抗剂、工程益生菌）的转化潜力，为IBD的机制研究和临床管理提供了新视角。

　　

琥珀酸的生成、降解与转运

琥珀酸是肠道微环境中的核心代谢物，在IBD的发生发展中起着关键作用。其来源主要有两方面：宿主细胞内的三羧酸（TCA）循环和肠道微生物群的代谢活动。

在宿主细胞中，琥珀酸主要通过经典的TCA循环产生。该循环在线粒体基质中进行，通过一系列酶促反应将营养物质彻底氧化，释放能量。其中，α-酮戊二酸（α-KG）经α-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDHc）转化为琥珀酰辅酶A（Succinyl-CoA），后者在琥珀酰辅酶A合成酶（SCS）作用下生成琥珀酸，琥珀酸再经琥珀酸脱氢酶（SDH）氧化为延胡索酸。此外，细胞内琥珀酸也可通过γ-氨基丁酸（GABA）旁路由谷氨酸代谢产生。

在肠道微环境中，常驻微生物群通过发酵膳食纤维等不可消化碳水化合物合成琥珀酸，此过程最终可产生短链脂肪酸（SCFAs）。拟杆菌属（Bacteroides spp.）、普雷沃菌属（Prevotella spp.）和韦荣球菌科（Veillonellaceae）是主要的琥珀酸生产者，而费卡利杆菌属（Phascolarctobacterium spp.）和戴阿利斯特杆菌属（Dialister spp.）是关键的琥珀酸消耗者，它们通过交叉喂养形成动态的“琥珀酸代谢轴”以维持肠道稳态。在IBD等炎症状态下，宿主细胞线粒体功能障碍合并肠道菌群失调，导致宿主细胞内和肠腔内琥珀酸异常积聚，浓度可高达健康个体的数千倍。

作为一种带负电的二羧酸，琥珀酸不能自由跨膜转运，其跨细胞膜和线粒体膜的转运严格依赖于特定转运蛋白。琥珀酸从线粒体基质到细胞外空间的过程涉及线粒体内膜上的二羧酸载体（DIC, SLC25A10）、外膜上的电压依赖性阴离子通道（VDAC），以及细胞膜上的有机阴离子转运体（OATs）或单羧酸转运体1（MCT1）。细胞外琥珀酸则可通过钠依赖性二羧酸转运体（SLC13家族）或MCT1被细胞摄取，完成其动态循环。尤其在肠道中，管腔侧的SLC13A2负责摄取微生物来源的琥珀酸，进而通过基底侧的SLC13A3被巨噬细胞等免疫细胞利用，构成了微生物群-上皮-巨噬细胞琥珀酸轴，在IBD的代谢-免疫通讯中扮演核心角色。

琥珀酸的信号通路

琥珀酸在IBD中的信号功能 broadly 分为细胞内和细胞外机制，共同调控肠道微环境中的炎症反应。

在细胞内信号方面，琥珀酸通过代谢重编程调控多个炎症相关通路。其积累可抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性，稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），促进其核转位，进而上调白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子转录，促进糖酵解并破坏肠黏膜屏障功能。琥珀酸还能抑制OGDHc表达，减少琥珀酰辅酶A合成，导致调节性T细胞（Treg）关键转录因子叉头框蛋白P3（FOXP3）琥珀酰化水平降低，进而通过泛素-蛋白酶体途径降解，削弱Treg细胞的免疫抑制功能，甚至促使其向辅助性T细胞17（Th17）样表型转化，增加白细胞介素-17（IL-17）分泌。此外，细胞内琥珀酸积累竞争性抑制SDH活性，诱导线粒体功能障碍，增加线粒体活性氧（mtROS）产生，从而激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，促进IL-1β和白细胞介素-18（IL-18）的成熟与分泌，放大炎症反应。

在细胞外信号方面，琥珀酸通过其特异性受体——琥珀酸受体1（SUCNR1，亦称G蛋白偶联受体91GPR91）介导调控。SUCNR1广泛表达于多种组织和细胞。作为G蛋白偶联受体，SUCNR1可差异激活Gαq和Gαi信号通路。Gαq通路激活会触发磷脂酶Cβ（PLCβ）介导的磷酸肌醇水解，导致细胞内钙离子（Ca²⁺）释放，进而启动蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号级联。Gαi通路激活则抑制腺苷酸环化酶，降低环磷酸腺苷（cAMP）浓度。SUCNR1信号还能通过激活髓系细胞表面的白细胞介素-4受体α亚基（IL-4Rα）/HIF-1α轴发挥免疫调节作用。在肠道中，琥珀酸通过SUCNR1结合激活肠固有层巨噬细胞和树突状细胞，上调CCL2/CCR2趋化因子轴促进单核细胞向炎症部位募集。在肠上皮细胞中，琥珀酸-SUCNR1信号激活Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号，驱动上皮-间质转化（EMT），参与克罗恩病（CD）相关瘘管形成。同时，该信号轴可直接促进肠道成纤维细胞增殖和胶原沉积，共同介导IBD相关肠纤维化。

琥珀酸与其他肠道代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、次级胆汁酸SBAs、色氨酸代谢物）存在复杂相互作用，形成精细调控的代谢网络，这为开发IBD联合疗法（如益生菌与SUCNR1拮抗剂联用）提供了重要理论基础。

琥珀酸在IBD中的双重作用

琥珀酸在IBD中的作用复杂且具有情境依赖性，既有大量证据支持其促炎作用，也有新兴研究揭示其在特定情境下具有抗炎和修复功能。

促炎作用

大量临床和临床前研究证实琥珀酸是IBD中有效的促炎驱动因子。IBD患者粪便和血清中琥珀酸水平升高，且与临床疾病活动度呈正相关。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中，直肠给予外源性琥珀酸会显著加重疾病严重程度。SUCNR1拮抗剂或移植琥珀酸消耗菌则可降低结肠琥珀酸水平，缓解肠道炎症。琥珀酸-SUCNR1轴在CD相关肠纤维化发病机制中也起关键作用，SUCNR1的激活以剂量依赖性方式驱动成纤维细胞活化。体外实验表明，高浓度琥珀酸（5–10 mM）可促进Th17细胞分化，同时通过泛素-蛋白酶体途径介导FOXP3蛋白降解，显著损害Treg细胞功能。

抗炎作用

与主流促炎范式相反，特定条件揭示了琥珀酸的保护作用。在DSS诱导的实验性结肠炎小鼠模型中，饮用水中补充琥珀酸（300 mM）可显著减轻疾病严重程度。其机制主要是肠腔内的琥珀酸通过SUCNR1受体，主要经由IL-4Rα/HIF-1α信号通路，驱动Ly6C^hi单核细胞的代谢重编程，促进其向具有组织修复功能的肠道巨噬细胞分化，从而恢复肠道屏障完整性并抑制促炎细胞因子表达。

决定琥珀酸双重免疫调节作用的关键因素

琥珀酸在IBD中的最终免疫调节效应（促炎或抗炎）是由肠道菌群组成、局部琥珀酸浓度、疾病阶段和部位、靶细胞类型、宿主遗传和饮食影响等多因素复杂相互作用所决定的。

肠道菌群组成与外部影响

微生物群在维持肠道琥珀酸平衡中起关键作用。IBD患者中琥珀酸产生菌富集，而关键的琥珀酸消耗菌（如费卡利杆菌属和戴阿利斯特杆菌属）则常常减少或缺失，形成不同的“琥珀酸类型”。饮食和抗生素是调节微生物组成和琥珀酸代谢的两个关键外部因素。特定饮食成分通过改变肠道中可发酵底物的可用性直接影响微生物功能和琥珀酸积累。抗生素的使用则会严重破坏肠道菌群平衡，显著改变琥珀酸代谢。

琥珀酸浓度

琥珀酸对肠道炎症表现出显著的浓度依赖性双向调节作用。在生理浓度（1–3 mM）下，琥珀酸通过SUCNR1信号介导2型免疫反应，促进组织修复，增强屏障完整性。而在病理性的高浓度（>5 mM）下，SUCNR1的过度激活会导致EMT，促进肠纤维化和瘘管形成。这种浓度依赖的“代谢开关”效应使得琥珀酸在生理水平发挥黏膜保护功能，而浓度过高时则驱动炎症级联反应。

疾病部位与阶段

琥珀酸的免疫调节作用沿胃肠道表现出明显的区域异质性。在生理条件下的小肠中，琥珀酸通过SUCNR1激活簇细胞，抑制过度炎症，维持稳态。而在结肠，由于微生物密度高和氧张力低限制SDH活性，易导致琥珀酸异常积聚，促进纤维化和瘘管发展。疾病阶段也影响其功能：疾病活动期，促炎作用占主导；缓解期，琥珀酸则显示出保护功能，促进组织修复。

靶细胞类型

琥珀酸的生物学效应在肠道微环境内的不同细胞类型中具有高度特异性。在先天免疫细胞中，它促进炎症小体激活和促炎因子释放。在适应性免疫细胞亚群中，它影响Treg、Th9和Th17细胞的分化和功能。在肠上皮细胞中，其效应呈浓度依赖性，影响屏障完整性。在肠道基质细胞中，它则促进纤维化进程。

琥珀酸在IBD临床诊断与治疗中的潜在应用

诊断潜力

尿液和粪便中的琥珀酸水平可作为反映肠道菌群失调和疾病活动度的重要生物标志物。基于肠道微生物群代谢特征的“琥珀酸类型”分类策略为IBD精准分型提供了新维度。未来可能整合粪便琥珀酸水平、尿液代谢组学和微生物群测序，开发非侵入性、个性化动态监测系统。

治疗策略

针对琥珀酸的靶向治疗策略主要包括三个方面：

1. 1.
   靶向肠道菌群结构：通过补充益生菌或琥珀酸消耗菌（如费卡利杆菌），以及实施个性化饮食计划，调节琥珀酸的消耗/产生比例。
2. 2.
   靶向琥珀酸信号及代谢通路：开发SUCNR1拮抗剂是核心策略，用于阻断IBD活动期的促炎信号。针对关键琥珀酸代谢酶（如SDH、SCS）的药物开发也具有潜力。
3. 3.
   靶向琥珀酸转运体：调控DIC、OATs、MCTs、SLC13家族等转运蛋白的活性，可影响局部微环境的琥珀酸水平及其对SUCNR1的可及性，从而调节下游信号级联。

结论与展望

琥珀酸在IBD中通过微生物群-代谢-免疫轴发挥双重免疫调节作用，其功能具有显著的情境依赖性。将琥珀酸相关机制转化为有效疗法仍面临挑战，如调控“琥珀酸类型”的精确性、SUCNR1拮抗剂的脱靶效应等。未来研究应致力于开发更精准的干预工具（如工程益生菌、微环境特异性SUCNR1拮抗剂、智能纳米药物递送系统），整合多组学数据构建预测模型以实现患者精准分层，并加强连接分子机制与临床结局的纵向和转化研究。最终，通过对琥珀酸功能网络的多维分析结合精准个性化的干预策略，有望为IBD的诊断和治疗开辟新途径。