综述：铁死亡：分子机制、病理生理学及其在儿科肺部疾病中的作用

本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性、脂质过氧化（LPO）驱动的程序性细胞死亡形式。文章深入探讨了其核心分子机制，包括铁代谢、活性氧（ROS）生成、谷胱甘肽（GSH）/谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）轴、p53/SLC7A11/GPX4信号轴以及FSP1-CoQ10-NADPH通路等关键调控网络。重点分析了铁死亡在儿童哮喘、呼吸道感染（如结核分枝杆菌MtB、COVID-19、铜绿假单胞菌PA）、间质性肺病（ILD）、肺动脉高压（PAH）、急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）、支气管肺发育不良（BPD）及囊性纤维化（CF）等常见儿科肺部疾病中的潜在病理生理学角色，并展望了以铁死亡为靶点的潜在治疗策略，为儿科呼吸系统疾病的防治提供了新视角。

　　

铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化驱动的新型程序性细胞死亡方式，其形态特征包括线粒体外膜破裂、体积缩小、嵴减少或消失等，生化特征则为铁超载和脂质过氧化产物的累积。近年来，其在成人疾病中的作用被广泛研究，但在儿童，特别是儿科肺部疾病中的角色仍亟待探索。儿童由于其免疫系统、器官功能及抗氧化体系的未成熟性，对铁死亡的易感性和应答可能与成人存在显著差异。

铁代谢与调控

铁是维持细胞正常生理功能不可或缺的微量元素，参与氧运输、能量代谢等重要过程。机体通过十二指肠和空肠上段吸收膳食铁，并通过转铁蛋白（Tf）在血液中运输。铁稳态的维持至关重要，铁调节蛋白如铁调素（Hepcidin）和铁蛋白（Ferritin）的异常会导致细胞内游离铁积聚。过量的铁通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性极强的羟基自由基（·OH），攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸（PUFAs），引发脂质过氧化链式反应，为铁死亡的发生奠定了基础。

铁死亡的分子机制

铁死亡的核心是铁催化的脂质过氧化。Fe2+与过氧化氢通过芬顿反应生成·OH，·OH攻击生物膜上的PUFAs，引发脂质过氧化，产生脂质自由基、脂质氢过氧化物以及丙二醛（MDA）、4-羟基壬烯醛（4-HNE）等有毒副产物，破坏膜完整性并损伤细胞内大分子。线粒体作为ROS的主要产生场所且其内膜富含PUFAs，在铁死亡中极易受损，表现为膜电位丧失、结构破坏，并伴随能量代谢障碍。ROS的积累还会激活核因子κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子释放，形成氧化应激与炎症反应的恶性循环。值得注意的是，早产儿和胎儿肺部的抗氧化防御系统（如GSH合成、GPX4活性、Nrf2信号）不成熟，肺膜富含PUFAs，且铁代谢调节不同于成人，这些因素共同使得发育中的肺组织对铁死亡更为敏感。

铁死亡的信号调控

铁死亡受到多条信号通路的精细调控。p53可通过抑制SLC7A11表达，减少胱氨酸摄取，削弱GPX4活性，从而促进铁死亡。System Xc-/GSH/GPX4轴是抵抗铁死亡的核心防线，System Xc-负责胞外胱氨酸与胞内谷氨酸交换，为GSH合成提供原料，GPX4则利用GSH还原脂质过氧化物。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）通路在特定情况下可抑制铁死亡，而MAPK通路（如p38 MAPK）和NF-κB通路的激活则常与铁死亡促进相关。内质网应激（ERS）通过PERK、ATF6、IRE1等分支参与铁死亡调控。此外，铁死亡抑制蛋白1（FSP1）通过CoQ₁₀-NADPH途径独立于GPX4抑制磷脂过氧化。Notch信号通路和Hippo-YAP/TAZ通路也被证实能通过调节相关基因表达影响铁死亡。这些通路之间存在交叉对话，例如NF-κB-MAPK轴在多种疾病模型中共同调控铁死亡和炎症反应。

铁死亡在儿科肺部疾病中的病理生理学作用

铁死亡通过铁依赖的脂质过氧化及其产物直接损伤肺泡和支气管上皮细胞的膜结构，削弱其屏障功能和气体交换效率。同时，ROS攻击核酸、蛋白质等生物大分子，导致细胞死亡。脂质过氧化产物（如MDA、4-HNE）还能激活炎症信号通路（如HMGB1/TLR4/NLRP3），促进炎症因子释放，放大局部和全身炎症反应。长期或反复的铁死亡活动可导致肺组织结构和功能重塑，如气道和肺血管异常重塑、肺泡弹性丧失，影响儿童肺的正常发育和成熟，增加成年期慢性肺病风险。持续的氧化应激和炎症状态还可能抑制组织修复和再生。

铁死亡在特定儿科肺部疾病中的作用

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  儿童哮喘：氧化应激和局部铁积聚可能触发气道上皮细胞铁死亡，破坏上皮完整性，并干扰干扰素-γ（IFN-γ）、IL-4、IL-6、IL-13、IL-17、IL-33等免疫介质的调节，加剧气道炎症和重塑。铁死亡诱导剂或环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）抑制剂可促进嗜酸性粒细胞铁死亡，缓解哮喘症状。
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  儿科呼吸道感染：
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    结核分枝杆菌（MtB）：感染可导致巨噬细胞GSH和GPX4水平下降、游离铁增加、线粒体超氧化物和脂质过氧化升高，诱导铁死亡和组织坏死。其分泌的效应蛋白PtpA可通过抑制GPX4表达促进铁死亡。抗结核药异烟肼、利福平在代谢过程中消耗GSH，导致铁蛋白降解和游离铁增加，可能引发肝损伤等副作用。
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    COVID-19：患者常出现GSH和GPX4降低、脂质过氧化升高，铁死亡可导致内皮功能障碍，加重肺实质损伤和炎症。铁螯合剂（如去铁胺DFO）和抗氧化剂（维生素C、维生素E、N-乙酰半胱氨酸NAC、褪黑素）显示出治疗潜力。
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    铜绿假单胞菌（PA）：可通过脂氧合酶氧化宿主来源的花生四烯酸磷脂酰乙醇胺（AA-PE），诱导人支气管上皮细胞铁死亡。抗氧化剂CoQ₁₀、艾地苯醌或铁死亡抑制剂Fer-1可减轻PA引起的细胞死亡。
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  儿科间质性肺病（ILD）：铁死亡诱导剂Erastin可加速转化生长因子-β1（TGF-β1）诱导的纤维化。长链非编码RNA ZFAS1通过调节SLC38A1影响脂质过氧化和炎症。N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）激活、肺泡巨噬细胞来源的外泌体中的纤维蛋白B（Fcn B）均可通过不同机制诱导肺泡上皮细胞铁死亡，促进肺纤维化。铁螯合剂DFO可减轻博来霉素诱导的纤维化。
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  儿科肺动脉高压（PAH）：铁死亡可通过损伤肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）影响其存活，促进异常血管重塑。铁死亡抑制剂Fer-1可减轻PAH大鼠模型的严重程度。植物黄酮芦丁可通过调节PKCα信号通路抑制铁死亡。
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  儿科急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）：
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    缺血再灌注损伤（IRI）：模型中肺泡II型（ATII）细胞呈现铁死亡特征。Salidroside可通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4轴减轻肺IRI。Liproxstatin-1和ACSL4抑制剂罗格列酮也可缓解铁死亡相关肺损伤。
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    脓毒症：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过METTL3介导的GPX4 m6A修饰或缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）m6A修饰加剧铁死亡。YAP1通过维持铁稳态抑制铁死亡。MAPK14通过TTP53/SLC7A11/GPX4轴促进铁死亡。
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    溺水：Nrf2激动剂可通过增强抗氧化能力抑制铁死亡，减轻溺水诱导的ALI。
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  支气管肺发育不良（BPD）：高氧环境中，早产儿未成熟的肺组织发生铁超载，GPX4和GSH表达下调，铁死亡参与高氧性肺损伤。铁死亡抑制剂DFO和激活Nrf2通路具有保护作用。高氧还可诱导不变自然杀伤T（iNKT）细胞募集，促进ATII细胞铁死亡。
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  囊性纤维化（CF）：CFTR基因突变的气道上皮细胞（IB3-1）对铁死亡更敏感。DFO或Fer-1处理可减轻其铁死亡。PA感染可进一步加剧CF相关的肺病理。

靶向铁死亡的潜在治疗策略

针对铁死亡的治疗策略包括：铁螯合疗法（如DFO）减少游离铁；抗氧化剂（维生素E、NAC、CoQ₁₀、褪黑素）清除ROS；天然产物（如丹参、白藜芦醇、双氢青蒿素、姜黄素）多靶点调节；基因治疗（如递送GPX4编码质粒）增强细胞内源性抗氧化能力；以及靶向调控NF-κB、PI3K/Akt/mTOR、Nrf2/HO-1等信号通路。这些策略为儿科肺部疾病的防治提供了新方向。

结论与展望

铁死亡在儿科肺部疾病中的作用日益受到关注。然而，目前大多数机制研究源于成人或动物模型，儿童肺发育的特殊性（如结构、免疫、抗氧化、铁代谢）可能显著影响铁死亡的阈值和进程。将铁死亡靶向治疗策略转化为儿科临床应用面临挑战，包括年龄依赖性药代动力学、最佳剂量和给药方式、以及长期安全性等问题。未来研究需要利用儿科肺类器官等模型，并结合可靠的生物标志物，进行严格的儿科临床验证。此外，铁死亡与凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬等其他程序性细胞死亡方式构成的“细胞死亡网络”在儿科肺病中的相互作用也需深入探索，这可能为通过多靶点调控干预疾病提供新思路。