高血压与肾结石之间的关联：基于NHANES数据的横断面分析及孟德尔随机化研究

《The Aging Male》：Association between hypertension and kidney stones: a cross-sectional analysis from NHANES and Mendelian randomization

高血压与肾结石风险及进展的关联性研究采用NHANES数据和孟德尔随机化分析，结果显示高血压显著增加肾结石风险（OR=1.36, 95%CI 1.19-1.56），IVW和加权中位数法支持因果关联，而MR-Egger未发现显著证据。研究需通过大规模前瞻性队列进一步验证。

　　高血压与肾结石之间的关系一直是医学界关注的焦点，但目前的研究结果并不一致。这项研究通过结合国家健康与营养调查（NHANES）数据和孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）分析，探讨了高血压与肾结石风险及进展之间的潜在联系。研究结果表明，高血压与肾结石之间存在显著的统计学关联，并且在某些情况下可能具有因果关系。这些发现不仅有助于更深入地理解高血压对肾结石的影响机制，也为未来的临床干预提供了理论依据。

### 高血压与肾结石的流行病学背景

肾结石是一种常见的泌尿系统疾病，其影响范围广泛。据估计，美国约有11%的人口曾患有肾结石，且复发率较高，可达五年内的50%。这种疾病的高发性和复发性对患者的生活质量造成了严重影响，同时也给社会和医疗系统带来了沉重的经济负担。尽管肾结石的确切病因尚未完全明确，但已有研究指出，性别、种族、年龄、生活方式和饮食习惯等是重要的风险因素。随着现代生活方式的改变，例如饮食结构的调整和活动量的减少，肾结石的发病率预计将继续上升。

高血压作为一种全球范围内普遍存在的慢性疾病，影响着超过12亿人口。它通常被定义为持续性的系统动脉血压升高，包括收缩压和/或舒张压的异常。高血压不仅与心血管疾病密切相关，还被认为与多种代谢异常存在联系。近年来，越来越多的研究开始关注高血压是否与肾结石之间存在某种关联，然而，目前的证据仍然存在一定的矛盾。一些研究发现高血压患者肾结石的发病率更高，而另一些研究则未能发现这种显著的联系。

这种不一致的结果可能源于多种因素，包括研究设计的局限性、样本的代表性以及潜在的混杂变量。因此，为了更准确地评估高血压对肾结石的影响，有必要采用更为严谨的方法，如大型队列研究或遗传学分析，以减少观察性研究中常见的偏倚和混杂因素。

### 研究方法

本研究采用了两种主要的分析方法：观察性研究和孟德尔随机化（MR）分析。观察性研究利用了NHANES（国家健康与营养调查）数据库，该数据库覆盖了2001年至2018年期间的美国非机构化人口数据，具有广泛的代表性和较大的样本量。通过交叉分析的方法，研究者对高血压与肾结石之间的关系进行了深入探讨，并利用多变量逻辑回归模型评估了其统计学意义。研究结果显示，在调整了多种潜在混杂因素后，高血压仍与肾结石的高发率显著相关，其比值比（OR）为1.36，95%置信区间为1.19–1.56，且统计学意义显著（p < 0.001）。

为了进一步验证高血压是否对肾结石具有因果效应，研究者还采用了孟德尔随机化分析。MR分析是一种利用遗传变异作为工具变量（instrumental variables, IVs）来评估暴露因素（如高血压）对结果（如肾结石）的因果关系的统计方法。这种方法可以有效减少观察性研究中常见的反向因果关系和混杂因素的影响。在本研究中，研究者使用了来自两个大规模全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，其中高血压的数据来源于欧洲生物信息学研究所（European Bioinformatics Institute），而肾结石的数据则来自英国生物银行（UK Biobank）。研究者通过多种MR方法，包括逆方差加权（IVW）、加权中位数和敏感性分析，对高血压与肾结石之间的因果关系进行了评估。

在MR分析中，IVW方法发现高血压与肾结石之间存在显著的因果关联（OR = 1.01，95% CI: 1.00–1.01，p = 0.013），而加权中位数方法也支持这一结论（OR = 1.01，95% CI: 1.00–1.02，p = 0.002）。相比之下，MR-Egger回归方法未能发现显著的因果关联（OR = 1.00，95% CI: 0.98–1.02，p = 0.796）。然而，考虑到加权中位数估计方法在处理潜在的多效性（pleiotropy）时具有更高的准确性，研究者认为MR分析的结果支持高血压与肾结石之间存在一定的因果关系。

此外，研究者还进行了异质性和敏感性分析，以评估遗传工具变量的稳健性。异质性检验（Cochran’s Q test）并未发现显著的异质性（Q = 214.49，p < 0.0006），表明所有遗传工具变量对肾结石风险的因果效应具有相似性。敏感性分析进一步确认了结果的可靠性，显示不存在由单一遗传变异主导的因果效应。

### 研究结果与分析

在观察性研究中，研究者对21,740名参与者进行了分析，其中29%的人曾患有肾结石。研究结果显示，高血压与肾结石的高发率之间存在显著的正向关联，即使在调整了年龄、性别、种族、教育水平、收入、吸烟状况、饮酒情况以及糖尿病等潜在混杂因素后，这种关联依然存在。研究还发现，这种关联在不同的亚组中表现一致，包括性别、种族、教育水平、收入、吸烟和饮酒等变量。这表明高血压对肾结石的影响可能具有普遍性，而非局限于特定的人群。

在MR分析中，研究者识别出153个符合条件的遗传变异（SNPs）。这些SNPs被用来评估高血压对肾结石的潜在因果效应。研究结果显示，IVW方法发现高血压与肾结石之间存在显著的因果关联，其OR值为1.01，95% CI为1.00–1.01，p值为0.013。而加权中位数方法也支持这一结论，OR值为1.01，95% CI为1.00–1.02，p值为0.0018。相比之下，MR-Egger方法未能发现显著的因果效应，这可能与该方法对多效性的处理方式有关。

为了进一步验证这些结果的稳健性，研究者还进行了水平多效性（horizontal pleiotropy）的检验。结果显示，这些遗传工具变量并未表现出显著的多效性，因此可以认为它们对肾结石风险的影响主要通过高血压这一中介因素。此外，研究者还进行了留一法（leave-one-out）分析，以确定是否存在某个特定的遗传变异对结果产生主导作用。结果显示，没有单一的SNP能够单独解释高血压与肾结石之间的因果关系，表明该关联是基于多个遗传变异共同作用的结果。

### 机制探讨

为了更深入地理解高血压如何影响肾结石的形成，研究者探讨了可能的生物学机制。首先，高血压可能通过改变代谢过程促进肾结石的形成。已有研究表明，高血压患者通常表现出钙、尿酸和草酸的排泄增加，这可能导致尿液中钙和草酸的饱和度升高，从而增加钙草酸结石的形成风险。此外，高血压还与高钙尿症（hypercalciuria）密切相关，而高钙尿症是钙结石形成的重要风险因素。

其次，高血压可能通过影响尿液中某些关键代谢物的转运机制，间接促进肾结石的形成。例如，SLC26A6蛋白在肾小管中负责抑制草酸的转运，其功能受损可能导致草酸排泄增加，从而增加肾结石的风险。同时，SLC26A6还与钠-偶氮酸共转运蛋白（NaDC-1）的活性调节有关，而该蛋白在尿液中起到抑制钙结晶的作用。因此，SLC26A6功能的减弱可能通过影响尿液中钙和草酸的代谢，增加肾结石的发生率。

此外，炎症反应在高血压与肾结石之间的关系中也扮演了重要角色。研究表明，高血压可能导致肾脏组织的炎症反应增强，而炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在肾结石患者中水平升高。这些炎症因子可能通过促进氧化应激和炎症反应，间接影响肾结石的形成。

最后，饮食因素也是高血压与肾结石之间关系的重要组成部分。高血压患者通常具有较高的盐和蛋白质摄入量，而这些饮食习惯可能通过影响尿液中的钙和草酸水平，增加肾结石的风险。例如，高盐饮食可能导致钙的过度排泄，而高蛋白饮食则可能增加尿酸的负荷，从而促进尿酸结石的形成。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究采用了多种分析方法，但仍然存在一定的局限性。首先，NHANES数据是基于横断面设计的，这意味着无法确定高血压与肾结石之间是否存在时间上的先后关系，也无法评估干预措施的效果。其次，本研究主要关注高血压的历史，而未评估高血压的严重程度对肾结石风险的影响。此外，MR分析中缺乏详细的性别、年龄和种族信息，限制了对亚组效应的进一步探讨。

未来的研究需要进一步利用大规模的前瞻性队列研究，以明确高血压是否确实能够通过干预措施降低肾结石的发病率。此外，还需要进一步探讨高血压与肾结石之间的具体生物学机制，以便为临床治疗提供更具体的指导。通过结合更全面的遗传信息和更详细的临床数据，未来的研究有望揭示高血压对肾结石的更深层次影响，并为制定更有效的预防和治疗策略提供科学依据。

### 结论

综上所述，本研究通过观察性分析和孟德尔随机化方法，发现高血压与肾结石之间存在显著的统计学关联，并且在某些情况下可能具有因果关系。这些发现为高血压与肾结石之间的关系提供了新的视角，同时也揭示了高血压在肾结石形成中的潜在作用。然而，由于研究的局限性，仍需更多的研究来进一步验证这些结果，并探讨其在不同人群中的适用性。未来的研究应重点关注高血压对肾结石的长期影响以及可能的干预措施，以期为临床实践提供更有力的支持。