综述：TRAIL-DR5信号轴在心血管疾病中的双重作用：从分子机制到靶向治疗

本综述系统阐述了TRAIL（肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体）-DR5（死亡受体5）信号轴在心血管疾病（CVD）中扮演的复杂双重角色。文章深入剖析了该信号通路在急性心肌梗死（AMI）、心力衰竭（HF）、动脉粥样硬化（AS）及心房颤动（AF）等疾病中，既能通过促进细胞凋亡和炎症加剧损伤，又能在特定情境下通过调节血管新生、抑制炎症等机制发挥保护作用的分子基础。同时，综述展望了针对该通路的激动剂、抑制剂及联合疗法等靶向干预策略的转化潜力与挑战，为心血管疾病的精准治疗提供了新视角。

　　

在心血管疾病（CVD）这一全球首要致死原因的复杂病理舞台上，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）及其死亡受体5（DR5）组成的信号轴，扮演着一个令人着迷的“双面角色”。它如同一把双刃剑，其功能呈现出显著的情境依赖性，既可以是推动疾病进展的“破坏者”，也可以是维持组织稳态的“守护者”。这种功能上的二元对立，源于细胞类型的特异性、动态变化的微环境以及与其他信号通路（如NF-κB、MAPK、自噬）的复杂对话。

TRAIL-DR5信号轴的分子机制

TRAIL是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，作为一种II型跨膜蛋白，可被酶切加工成可溶性的三聚体形式，主要由自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞等免疫细胞分泌，在免疫监视中起关键作用。TRAIL的受体家族功能迥异：死亡受体（DR4/DR5）胞内段含有死亡结构域（DD），能启动凋亡信号；而诱骗受体（DcR1/DcR2）和可溶性受体骨保护素（OPG）则通过竞争性结合TRAIL，负向调控其生物学活性。

当TRAIL三聚体与细胞膜上的DR5结合后，诱导受体发生三聚化，其胞内DD发生构象改变，招募衔接蛋白FADD（Fas相关死亡域蛋白）。FADD通过其N端的死亡效应结构域（DED）进一步招募含有DED的 caspase-8/10前体，形成死亡诱导信号复合物（DISC）。在DISC中，caspase-8通过 proximity-induced 自我切割机制被激活。活化的caspase-8继而切割下游效应caspase（如caspase-3, -6, -7），降解细胞关键结构蛋白和DNA修复酶，直接执行细胞凋亡程序，这被称为外源性凋亡途径。

在某些细胞类型中，活化的caspase-8会特异性切割仅含BH3结构域的蛋白Bid，产生截短的tBid。tBid进而与Bcl-2家族促凋亡蛋白Bax/Bak相互作用，诱导其寡聚化并在线粒体外膜形成孔道，导致线粒体外膜透化（MOMP）。这使得细胞色素c（Cyt c）等促凋亡因子从线粒体膜间隙释放至胞质。胞质中的Cyt c与Apaf-1结合，在dATP存在下形成凋亡小体，招募并激活caspase-9，进而放大凋亡信号，这被称为线粒体途径或内源性凋亡途径，二者共同构成经典的凋亡通路。

然而，TRAIL-DR5信号轴的功能远不止于诱导凋亡。在特定条件下，它还能激活一系列非凋亡信号转导通路。例如，在DR5复合物中招募受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）是启动非凋亡信号的关键事件，可能促进细胞存活、增殖或迁移。此外，该轴还能激活NF-κB、JNK、ERK1/2、p38 MAPK等信号通路，进而影响炎症反应、细胞生存与死亡平衡。这种信号输出的多样性，为其在心血管疾病中发挥双重作用奠定了分子基础。

TRAIL-DR5信号轴在心血管疾病中的矛盾角色

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  急性心肌梗死（AMI）
  在AMI中，TRAIL-DR5轴展现出矛盾的预后指示作用。研究发现，AMI患者急性期血清TRAIL水平降低与不良预后相关，而可溶性DR5（sDR5）水平则对长期死亡风险有显著预测能力。有趣的是，尽管循环TRAIL水平下降，但患者外周血单核细胞（PBMCs）中的TRAIL表达却在急性期上调，提示免疫细胞是TRAIL的重要来源。在心肌细胞层面，缺血缺氧可上调DR5表达，增强其对TRAIL诱导凋亡的敏感性，从而加剧心肌缺血-再灌注损伤。而正常心肌细胞表达的DcR2则可能起到抑制凋亡的保护作用。
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  心力衰竭（HF）
  在心力衰竭中，TRAIL与其受体的变化呈现出一种反向调节的特征。多项临床研究表明，血浆TRAIL水平升高与HF患者死亡率降低相关，提示其可能通过抑制凋亡或促进细胞增殖发挥保护效应。相反，可溶性DR5（sDR5）水平升高则与左心室功能恶化、心衰发生风险增加相关。动物模型研究也为TRAIL的保护作用提供了证据，外源性重组TRAIL能够减轻心肌纤维化和细胞凋亡，改善心功能。这种配体与受体在预后判断上的“背道而驰”，凸显了其信号网络的复杂性。
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  动脉粥样硬化（AS）
  TRAIL-DR5轴在动脉粥样硬化中的作用具有明显的细胞类型特异性。在血管内皮细胞和平滑肌细胞中，TRAIL可能通过诱导凋亡促进斑块不稳定性。然而，在巨噬细胞中，TRAIL却表现出抗炎和改善胆固醇代谢的积极作用。TRAIL基因敲除（Trail^-/-）的巨噬细胞表现出更强的炎症反应和更差的迁移能力，会加速动脉粥样硬化进展。临床观察发现，循环TRAIL水平降低与慢性肾病患者新生动脉粥样硬化斑块的出现相关。这表明，TRAIL在AS中的作用是“地点”和“对象”高度依赖的。
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  心房颤动（AF）
  在心房颤动中，TRAIL-DR5轴可能参与了电重构和结构重构的过程。研究发现，成功接受导管消融治疗的AF患者，其循环TRAIL水平会下降。而急性AF发作时，循环TRAIL水平较低，恢复窦性心律后则有所升高。此外，sDR5也被认为是AF相关的生物标志物之一，其水平升高与AF复发风险相关。这些发现提示该信号轴可能参与了AF的发生与维持。

针对TRAIL-DR5信号轴的干预策略

基于其对双重角色的理解，针对TRAIL-DR5轴的干预策略也呈现出多维度特点，主要分为激动剂、抑制剂和联合疗法。

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  激动剂策略旨在选择性清除病理性细胞。例如，DR5单克隆抗体（如Drozitumab）、多价配体（如MEDI3039）和小分子激动剂（如Bioymifi）可通过增强DR5交联或模拟TRAIL功能，诱导炎症细胞或异常增殖的血管平滑肌细胞凋亡。工程化的靶向递送系统（如DR5-scFv sEVs）则有望提高心脏靶向性，减少脱靶效应。
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  抑制剂策略则侧重于在心肌缺血或心力衰竭等情况下，通过阻断病理性的TRAIL-DR5信号来保护心肌。可溶性DR5-Fc融合蛋白可通过竞争性结合TRAIL，阻止其与膜上DR5结合。利用小干扰RNA（siRNA）靶向沉默TRAIL或DR5的mRNA，也能有效减轻细胞凋亡和器官损伤。
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  联合治疗策略通过协同调节多条通路以增强疗效。例如，激酶抑制剂（如靶向ERK、JNK、MEK的抑制剂）可通过上调DR5表达或调节信号转导，增强TRAIL诱导的凋亡敏感性。调控自噬通路（如使用氯喹等自噬抑制剂）也能与TRAIL-DR5激活产生协同作用，克服凋亡抵抗。

挑战与未来方向

尽管前景广阔，但靶向TRAIL-DR5轴的转化之路仍面临诸多挑战。首要问题是其功能的“双刃剑”特性，要求干预必须精准适时。其次，缺乏高度特异性和敏感性的生物标志物来指导患者分层和治疗时机选择。此外，药物的靶向递送效率、避免全身性副作用（如肝毒性、免疫抑制）也是亟待解决的难题。

未来研究应致力于：开发高特异性生物标志物和智能化靶向递送系统；利用单细胞测序、空间组学等技术深入解析该信号轴在不同心血管细胞亚群中的特异性调控机制；阐明其与表观遗传、转录后修饰等的关联；并基于对疾病阶段和个体差异的深刻理解，构建动态、个性化的精准干预策略。

结论

TRAIL-DR5信号轴在心血管疾病中扮演着复杂而矛盾的核心角色。其对细胞命运（生存/死亡）和功能（炎症/修复）的调控，深刻影响着疾病的发生与发展。深入理解其作用的情境依赖性分子机制，是将其转化为安全有效治疗策略的关键。未来，通过跨学科合作整合多组学数据、先进生物材料和计算模型，有望实现从“广谱治疗”到“精准干预”的范式转变，为征服复杂心血管疾病提供创新性解决方案。