黎凡特地区患者中遗传性乳腺癌和卵巢癌中意义不确定的变异体的出现频率及其重新分类

《Cancer Management and Research》：The Frequency and Reclassification of Variants Uncertain Significance in Hereditary Breast and Ovarian Cancer Among Levantine Patients

本研究评估了黎凡特地区HBOC高风险患者的非 информативные结果负担及重新分类潜力。通过回顾性分析2010-2019年347例患者的多基因检测数据，发现32.5%的VUS可重新分类（含4例升级为致病性），40%患者携带至少一个VUS。结果揭示中东人群因参考数据不足导致VUS率高，需改进本地化分类策略。

　　随着遗传测序技术的不断进步，遗传性乳腺癌和卵巢癌（HBOC）的检测手段也经历了显著的变化。最初，HBOC的遗传分析主要集中在两个关键基因——BRCA1和BRCA2的检测上，而近年来，随着更多与癌症相关的基因被发现，检测范围已扩展到包含多个基因的基因组测序面板。这一技术进步不仅提升了检测的全面性，也带来了新的挑战，特别是变异意义不明（Variants of Uncertain Significance, VUS）的增加。VUS的增多在某些少数族裔群体中尤为明显，例如中东地区的人群。这项研究旨在评估中东地区，特别是黎巴嫩人中，HBOC相关VUS的流行情况及其重新分类的可能性。

在遗传学领域，随着技术的革新，基因测序的应用范围不断扩大，检测基因的数量也随之增加。这一趋势使得患者在接受遗传测试时，往往面临更多的基因变异结果。然而，这些结果中相当一部分被归类为VUS，即其致病性尚不明确。VUS的高比例在不同人群中的表现存在显著差异，尤其是在非欧洲裔群体中更为常见。这一现象的原因可能与基因组数据库的代表性不足有关，许多用于判断变异是否具有临床意义的数据库主要基于欧洲人群的数据，而缺乏对中东等地区人群的充分覆盖。因此，当测试中东地区患者时，由于缺乏足够的参考数据，许多变异被标记为VUS，而难以准确判断其临床影响。

VUS的出现对患者的临床管理和心理状态产生了深远的影响。一方面，这些不确定的变异可能让患者陷入焦虑和困惑，因为它们既不能被明确视为致病性，也不能被排除为良性。另一方面，VUS的重新分类可能对患者的治疗方案和风险评估产生重要影响。例如，某些VUS在后续的评估中被发现具有潜在的致病性，因此需要重新评估其临床意义，并据此调整患者的管理策略。这一过程不仅有助于更准确地识别高风险个体，也为家族成员的筛查提供了依据。然而，VUS的重新分类往往需要借助多种工具和方法，包括生物信息学预测算法、功能研究以及临床数据的综合分析。

在本研究中，研究人员回顾了黎巴嫩美国大学贝鲁特医学院（AUBMC）在2010年至2019年间进行的HBOC遗传测试数据，共纳入了347名患者。这些患者因符合美国国家综合癌症网络（NCCN）的临床测试标准而接受了遗传测试。研究团队对这些患者的基因组数据进行了重新评估，并依据最新的美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）和美国人类基因组计划（AMP）的分类标准，以及ClinGen的ENIGMA方法进行了变异重新分类。通过这一过程，研究人员发现，原本被归类为VUS的160个变异中有32.5%被重新分类，其中4个被升级为致病性或很可能致病性的变异。这一结果表明，VUS的重新分类在临床实践中具有重要意义，它可能对患者的治疗决策产生实质性影响。

值得注意的是，研究中发现，40%的患者至少携带了一个VUS，且每个患者平均携带4个不同的VUS。这一比例远高于西方人群中报道的VUS比例，例如白种人中VUS的比例在12.2%至28.3%之间。此外，非重新分类的VUS的平均ACMG致病性评分为3.77，这表明大多数VUS在最初评估时具有中等的致病性不确定性。然而，由于缺乏外部验证和功能性研究，这些VUS的临床意义仍然存在争议。例如，73%的VUS未出现在大型人口数据库中，而50%的VUS在ClinVar中没有记录。这说明，当前的数据库和分类系统在覆盖少数族裔群体方面存在明显不足，导致这些人群的VUS比例较高，且难以准确判断其临床影响。

从临床特征来看，VUS携带者与未携带VUS的患者在年龄、家族史、疾病分期和随访结果等方面并无显著差异。然而，VUS携带者更有可能具有乳腺癌的个人病史，特别是三阴性乳腺癌（TNBC）患者。这一发现可能反映了某些基因变异在特定癌症类型中的潜在影响，也可能与样本选择的偏倚有关。尽管这一现象在现有文献中尚未得到充分解释，但一些研究指出，癌症患者中VUS的比例可能高于无病史的个体。此外，TNBC与BRCA基因的致病性变异之间存在明确的关联，但与VUS携带者之间的关系仍需进一步研究。这提示我们，VUS的高比例可能与患者群体的遗传背景和癌症类型有关，而不仅仅是检测技术的局限性。

VUS的高比例对临床实践提出了新的挑战。首先，由于缺乏明确的分类标准，医生和遗传咨询师在解释这些变异时面临困难。其次，患者对VUS的理解和接受度可能受到多种因素的影响，包括文化背景、教育水平和心理承受能力。此外，VUS的存在可能增加患者的治疗焦虑，因为它们可能被误解为具有致病性，从而导致不必要的干预措施。因此，如何提高VUS的分类准确性，以及如何更好地向患者解释这些变异的意义，成为遗传医学领域的重要议题。

本研究还指出，尽管VUS的重新分类在某些情况下可以提供有价值的临床信息，但其过程仍受到多种因素的限制。例如，当前的数据库和分类系统缺乏对中东地区人群的充分覆盖，导致许多变异无法获得足够的外部验证。此外，功能性研究和家族分离分析在该地区相对匮乏，进一步限制了VUS的准确分类。这些局限性不仅影响了研究结果的推广性，也对患者的临床管理提出了挑战。

为了解决这些问题，研究人员建议采取一系列措施。首先，需要提高基因组数据库的多样性，特别是增加对中东等少数族裔群体的覆盖。其次，应开发适应地区特点的变异分类策略，以更好地反映不同人群的遗传特征。此外，建立区域性合作机制，促进功能性研究和家族分离分析，有助于提高VUS分类的准确性和实用性。这些措施不仅能够改善遗传测试的可靠性，也能增强患者对测试结果的理解和接受度，从而减少因VUS而产生的心理负担。

最后，本研究强调了遗传测试在临床实践中的重要性，以及其对患者管理的潜在影响。尽管VUS的重新分类能够提供有价值的临床信息，但其过程仍然受到数据库覆盖范围和功能性研究的限制。因此，未来的研究需要更加关注少数族裔群体的遗传特征，推动更全面、更具代表性的基因组数据库建设，并探索适用于不同人群的变异分类方法。只有这样，才能更好地服务于遗传性癌症患者的临床管理，提高遗传测试的准确性和实用性。