患者报告问卷在检测dupilumab治疗期间眼部表面症状中的价值：一项病例对照研究

《Clinical Ophthalmology》：The Value of Patient-Reported Questionnaires in Detecting Ocular Surface Manifestations in Dupilumab Therapy: A Case-Control Study

Dupilumab治疗相关眼表面疾病（DAOSD）的研究显示，病例组（40人）泪膜渗透压（303.43±7.61 mOsm/L）和眼红评分（2.00）显著高于对照组（18人，293.31±5.11 mOsm/L，1.00），且37.5%病例存在严重眼表病变。DAOSD问卷与OSDI评分及客观检查结果一致，支持早期筛查和转诊必要性。

　　这项研究聚焦于Dupilumab（商品名：Dupixent?）治疗过程中可能出现的一种眼部副作用，称为Dupilumab相关眼部表面疾病（DAOSD）。研究的目的是通过客观评估和患者自我报告问卷，分析使用Dupilumab的患者眼部表面疾病的状况，进一步探讨其临床表现和影响。研究团队在葡萄牙波尔图的ULS S?o Jo?o本地卫生单位的眼科部门中开展了一项病例对照研究，纳入了58名接受或曾经接受Dupilumab治疗的成年人。这些患者根据DAOSD问卷的评分标准被分为两组：病例组（Group A）和对照组（Group B）。病例组的患者报告了至少三个眼部症状，或者至少一个症状的严重程度达到五分及以上，而对照组则为那些症状数量少于三个且对日常生活无影响的患者。

研究发现，病例组在多个关键指标上表现出显著差异。首先，病例组的泪液渗透压明显高于对照组，分别为303.43 ± 7.61 mOsm/L和293.31 ± 5.11 mOsm/L，这一差异具有统计学意义（p < 0.001）。泪液渗透压的升高通常被认为是眼部表面损伤和炎症的标志，表明病例组的患者可能存在更严重的泪液不稳定问题。其次，病例组的眼红程度也显著高于对照组，分别为2.00（1.00）分和1.00（1.00）分（p = 0.036）。眼红程度的增加可能反映了眼部表面的炎症活动增强，进一步支持了DAOSD与炎症相关机制之间的联系。

此外，病例组的TFSE?（泪膜稳定性评估）评分高于对照组，分别为252.8 ± 3.3分和138.7 ± 3.4分（p = 0.094），尽管这一差异未达到统计学显著水平，但仍显示出病例组患者泪膜稳定性更差的趋势。TFSE?评分的增加意味着泪膜在较短时间内更容易出现微小变形，这与泪膜稳定性下降相关。另一方面，非侵入性破裂时间（NIBUT）在病例组中较低，分别为1.00（4.00）秒和6.50（10.00）秒（p = 0.078），但同样未达到统计学显著水平。NIBUT的下降通常与泪膜稳定性降低有关，提示病例组患者可能存在泪膜破裂速度加快的问题。

在眼部表面生物显微镜检查中，病例组中后部睑缘炎和球结膜炎的发病率明显高于对照组。具体而言，病例组中后部睑缘炎的发生率为40.0%，而对照组仅为5.56%；球结膜炎的发生率为57.5%，对照组为33.3%。这些发现表明，DAOSD不仅与泪液成分的改变有关，还可能涉及眼部表面的结构变化，如睑缘炎和结膜炎。值得注意的是，尽管病例组中存在一些眼部表面异常，如角膜新生血管、睑内翻和睫毛脱落，但这些症状在对照组中并未被报告，进一步说明病例组患者的眼部问题更具特异性。

通过OSDI（眼部表面疾病指数）评估，病例组的平均得分显著高于对照组（27.32 ± 20.24 vs 2.11 ± 3.24分，p < 0.001）。OSDI得分的增加意味着患者眼部症状的频率和严重程度更高，这可能包括干眼、异物感、视力模糊等。在病例组中，37.5%的患者被归类为严重眼部疾病，这表明DAOSD对患者生活质量的影响较大。此外，病例组中有45%的患者因眼部症状寻求急诊护理，而对照组中无人寻求此类帮助，这一比例差异具有统计学意义（p < 0.001）。这些结果提示，DAOSD可能导致患者出现较为严重的症状，甚至需要紧急干预。

研究还探讨了Dupilumab治疗的其他相关因素，如治疗时长和患者的疾病类型。病例组的平均治疗时长为777.4 ± 1.6天，而对照组为659.6 ± 1.7天，但两组在年龄、性别、疾病类型和治疗时长方面均无显著差异。这一发现表明，DAOSD的发生可能更多与治疗本身有关，而非患者的其他人口学或临床特征。此外，研究团队还发现，病例组中存在较高的自我报告使用人工泪液的比例（35.0%），而使用局部皮质类固醇的比例也显著高于对照组（17.5% vs 5.6%）。这提示，DAOSD患者可能需要更多的局部治疗来缓解症状，而这些治疗可能与Dupilumab的使用存在一定的关联。

研究团队还分析了患者停药的原因，发现25%的患者因副作用停药，其中12.5%的患者因严重结膜炎停药，9.4%因关节炎停药，3.1%因头颈部皮疹停药。这些结果表明，DAOSD不仅影响患者的眼部健康，还可能对整体治疗方案产生影响。然而，值得注意的是，尽管DAOSD的发病率在AD（特应性皮炎）患者中较高，但在其他疾病（如哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、神经性皮疹、嗜酸性粒细胞性食管炎）的患者中，DAOSD的发病率相对较低。这可能与AD患者的免疫反应特性有关，也可能与Dupilumab在不同疾病中的使用频率和剂量有关。

研究团队进一步指出，DAOSD的病理机制尚未完全明确，但已有多种假设。例如，Dupilumab通过阻断IL-4和IL-13信号通路，可能影响结膜杯状细胞（GCs）的功能，导致黏液层分泌减少，进而引发眼部表面炎症。此外，研究还发现，虽然Schirmer试验显示泪液分泌量保持稳定或略有增加，但NIBUT的轻微下降提示泪膜稳定性可能受到干扰。这表明，DAOSD可能并非由泪液分泌不足引起，而是由黏液层或脂质层功能障碍导致的泪膜不稳定。

从临床角度来看，DAOSD的出现可能对患者的整体健康产生影响。例如，长期的眼部炎症可能导致角膜瘢痕、角膜新生血管和复发性角膜上皮糜烂等严重并发症，甚至可能需要角膜移植来防止不可逆的视力损失。因此，早期识别和干预DAOSD至关重要。研究团队提出，使用患者报告的问卷工具可以作为一种有效的筛查手段，帮助非眼科专科的医生（如皮肤科或过敏科医生）及时发现DAOSD的迹象，并将患者转诊至眼科进行进一步评估。这种跨学科的合作模式有助于确保患者在获得系统性疾病控制的同时，也能得到及时的眼部护理。

此外，研究还强调了标准化评估工具在临床实践中的重要性。尽管当前已有多种客观评估方法，如泪液渗透压检测、NIBUT和TFSE?评估，但这些方法的普及和使用仍存在一定局限性。因此，开发和推广更加简便、可重复的评估工具，有助于提高DAOSD的早期诊断率，从而减少不必要的治疗中断和并发症风险。同时，研究团队也指出，由于样本量较小，研究结果可能在一定程度上受到统计效力的限制，未来需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证这些发现，并探索不同疾病类型患者中DAOSD的潜在风险差异。

总体而言，这项研究为理解Dupilumab治疗与眼部表面疾病之间的关系提供了重要的临床证据。它不仅揭示了DAOSD的常见表现和潜在机制，还强调了早期筛查和跨学科协作在管理这一副作用中的关键作用。研究结果提示，医生在使用Dupilumab治疗患者时，应关注其眼部健康状况，并考虑引入患者报告的问卷工具作为辅助评估手段。这将有助于更全面地了解DAOSD的临床特征，从而制定更有效的预防和管理策略。此外，研究还为未来临床指南的制定提供了依据，特别是在如何平衡系统性治疗效果与眼部并发症风险方面。通过优化治疗方案和加强患者教育，有望减少DAOSD的发生率，提高患者的生活质量，并确保Dupilumab在各种适应症中的安全性和有效性。