综述：咪达唑仑口腔黏膜溶液用于欧洲成人门诊患者长时程惊厥性癫痫发作的管理：解决未满足的需求

《Clinical Drug Investigation》：Midazolam Oromucosal Solution for the Management of Prolonged Convulsive Seizures in Adult Outpatients: Addressing Unmet Needs in Europe

本综述系统阐述了咪达唑仑口腔黏膜溶液在欧洲成人长时程惊厥性癫痫发作（PCS）社区管理中的最新进展。文章强调其相较于直肠地西泮的显著优势：易于给药、社会接受度高、药代动力学特性优异（如避免首过效应），并通过药代动力学模型（PK extrapolation）和真实世界研究（如GABAA受体靶点）证实其有效性，为预防癫痫持续状态（SE）提供了关键解决方案。

　　

引言

长时程惊厥性癫痫发作（PCS）需要及时干预以预防其进展为癫痫持续状态（SE），后者是一种医疗急症，因神经元损伤而伴随显著的短期和长期后果。大多数强直-阵挛发作在2分钟内停止，因此PCS被定义为持续≥2分钟但尚未进展为SE（定义为发作持续≥5分钟）的主要运动性癫痫发作。为防止进展为SE并降低癫痫发作相关发病率和死亡率的风险，在大多数情况下，建议在癫痫发作开始后5分钟内使用急救药物进行治疗。

由于大多数PCS发生在社区环境中（例如，在家中、学校或工作场所），急救药物的及时给药通常依赖于非医疗护理人员或家庭成员。苯二氮?类药物，包括氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑，是PCS的一线急救药物。这些药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）神经递质系统发挥其抗惊厥作用。苯二氮?类药物诱导的GABA_A受体激活导致神经元兴奋性降低。尽管苯二氮?类药物有多种剂型——静脉注射、肌肉注射、口服、舌下、口腔黏膜和鼻内——但静脉给药通常保留给具有稳定静脉通路的医院环境。在社区环境中，非静脉制剂更受青睐，其关键属性包括起效迅速、易于给药和社会可接受性。其中，口腔黏膜给药已成为一种有利的选择。

在欧洲，自2011年获得欧洲药品管理局（EMA）批准以来，咪达唑仑口腔黏膜溶液已广泛用于儿科患者（婴儿、幼儿、儿童和青少年，年龄3个月至18岁）的PCS管理。直到最近，咪达唑仑口腔黏膜溶液尚未获得EMA批准用于治疗成人PCS，但作为一种优选的治疗方案，它常被超说明书用于此目的。咪达唑仑口腔黏膜溶液近期获得EMA批准用于成人PCS，消除了在该患者群体中超说明书使用该产品所带来的管理和报销方面的挑战，从而促进了更广泛地获得这种治疗。

方法

本综述中讨论的文献通过PubMed数据库检索确定，未设置日期或语言限制。检索词包括长时程惊厥性癫痫发作、癫痫持续状态、成人、咪达唑仑、口腔黏膜和颊腔。也对已识别文章参考文献列表中的相关文章进行了检索。

社区环境中使用的苯二氮?类急救制剂

给药途径

PCS治疗的目的是尽可能快地停止临床和脑电图上的癫痫发作活动；因此急救药物应具有快速且一致的吸收，从而快速起效。在不牺牲疗效的前提下，发生在社区环境中的PCS的急救治疗还应具备若干实用属性。重要的是，对于患者的非医疗护理人员和家庭成员而言，给药应尽可能简单、快速且无压力。

与只能在医院环境中由医疗专业人员进行的静脉给药类似，肌肉注射给药途径需要高级培训，并且当患者在社区环境中 actively convulsing 时，非医疗护理人员使用起来可能具有挑战性。当由经验不足的人给药时，皮下脂肪厚度的变化可能无意中导致本意用于肌肉注射的药物被注入皮下，这会增加抗惊厥效果的起效时间。

与口服片剂或胶囊苯二氮?制剂（吸收缓慢，不适合PCS的紧急治疗）相比，口腔黏膜或舌下给药可使药物通过口腔黏膜直接吸收进入体循环，避免了传统口服给药后发生在胃肠道的首过代谢。与舌下途径不同，在下牙龈和脸颊内侧之间的口腔黏膜给药不需要护理人员分开患者可能因PCS而紧闭的下颌，降低了护理人员受伤（手指被咬）的风险。

鼻内给药也避免了首过代谢，但鼻腔分泌物和鼻黏膜健康状况的变化会影响吸收和生物利用度。在癫痫发作期唾液分泌过多的情况下，口腔黏膜或舌下给药的吸收也可能存在问题，并且会受到黏膜特性和完整性的影响。

与其他避免首过代谢的给药途径不同，直肠给药的社会可接受性差，尤其是在公共区域使用。为抽搐的成人脱去衣物并摆位以进行直肠给药可能很困难并延误给药。

EMA批准的制剂

历史上在欧洲，成人PCS常使用直肠地西泮处理，该药已获EMA批准用于体重≥10公斤（即约≥1岁）的患者。咪达唑仑口腔黏膜溶液获EMA批准用于治疗儿科患者的PCS已超过十年；然而，直到最近，对于成人而言，除了直肠地西泮外，尚无其他EMA批准的替代方案。

直肠地西泮是一种有效的治疗方法，但其在老年患者中社会可接受性差，意味着它更适用于婴儿癫痫急症的处理。欧洲和英国的指南已推荐超说明书使用口腔黏膜咪达唑仑用于成人PCS。然而，在缺乏直肠地西泮的许可替代品的情况下，口腔黏膜咪达唑仑已被超说明书用于治疗成人的癫痫急症，并且在某些情况下，也处方了口服苯二氮?类药物（因吸收缓慢而不适用于PCS）。

咪达唑仑口腔黏膜溶液（以预充式注射器供应）和咪达唑仑鼻内喷雾剂现均已获得EMA批准用于治疗成人PCS（后者在特定国家批准），为成年患者提供了易于给药、社会可接受且药代动力学合适的替代直肠地西泮的选择。然而，为避免鼻腔刺激并获得更可靠的吸收，咪达唑仑的口腔黏膜给药可能优于鼻内给药。此外，对特定头部方向、给药角度和插入深度的要求，以及呼吸频率和鼻腔生理对药物递送的影响，可能使得鼻内给药比口腔黏膜给药更困难且更慢。

咪达唑仑口腔黏膜溶液作为成人长时程惊厥性癫痫发作的急救药物

有效性

咪达唑仑口腔黏膜溶液治疗儿童PCS的有效性已得到充分证实，大量研究表明，口腔黏膜咪达唑仑在终止儿科患者PCS方面至少与直肠地西泮一样有效。与直肠地西泮相比，接受口腔黏膜咪达唑仑治疗的儿童报告了更短的反应时间和更高的护理人员满意度。据报道，口腔黏膜咪达唑仑在治疗儿童PCS方面与肌肉注射咪达唑仑和静脉注射地西泮一样有效。

除了支持在儿科患者PCS管理中使用口腔黏膜咪达唑仑的大量临床试验数据外，几项著名的欧洲研究评估了口腔黏膜咪达唑仑紧急治疗成人癫痫（包括PCS和惊厥性SE）的有效性。这些研究的结果表明，口腔黏膜咪达唑仑溶液在儿科和成人患者中具有相似的有效性。

在一项针对西班牙重度脑病患者中心成年居民（n=10）的小型研究中，持续>1分钟的长时程癫痫发作采用口腔黏膜给予咪达唑仑5毫克治疗，如果癫痫发作持续>2分钟则给予第二剂5毫克剂量，如果持续>3分钟则给予第三剂。在52次持续≥1分钟的发作中（62%为全身性强直-阵挛发作），80.8%通过单剂量口腔黏膜咪达唑仑5毫克在≤2分钟内有效终止。接受口腔黏膜咪达唑仑治疗的患者均未发展为SE或需要转院。

在一项针对居住在挪威难治性癫痫患者中心的成年人的前瞻性研究中，作为惊厥性SE的紧急缓解治疗，咪达唑仑口腔黏膜给药至少与直肠地西泮一样有效。总共80次癫痫紧急发作事件发生在22名患者身上，分别接受口腔黏膜咪达唑仑（43次事件）或直肠地西泮（37次事件）治疗，其中包括14次惊厥性SE事件（持续≥5分钟）。在惊厥性SE的情况下，口腔黏膜咪达唑仑或直肠地西泮被及时给予，理想情况下不晚于发作开始后5分钟。治疗成功定义为癫痫发作活动在10分钟内停止，且在给药后2小时内无癫痫复发。本研究中所给剂量是预先计划的，基于对个体患者的早期经验（咪达唑仑和地西泮的总平均剂量分别为15.5毫克和26.0毫克）。对于惊厥性SE，口腔黏膜咪达唑仑和直肠地西泮的平均给药时间相似（分别为6.1和6.3分钟），但口腔黏膜咪达唑仑终止惊厥性SE的时间显著快于直肠地西泮（分别为2.8分钟 vs 5.0分钟；p=0.012）。对于用口腔黏膜咪达唑仑或直肠地西泮治疗的其他癫痫类型（惊厥性和非惊厥性系列发作以及非惊厥性SE），其终止时间无显著差异（分别为7.6分钟 vs 7.4分钟）。口腔黏膜咪达唑仑和直肠地西泮的总体成功率也无显著差异（分别为74.4% vs 83.3%）。咪达唑仑相对较短的消除半衰期（1.5-3.5小时）可能导致给药后头2小时内复发更多的趋势。参与研究的所有34名护理人员以及在研究期间分别因不同癫痫事件接受过口腔黏膜咪达唑仑和直肠地西泮治疗的7名患者中的6名，都更倾向于口腔黏膜给药途径。

采用回顾性观察性研究设计，调查了英国社区环境中生活的146名成年癫痫患者超说明书使用口腔黏膜咪达唑仑的情况。要纳入研究样本，需要有一份书面患者护理计划，规定使用口腔黏膜咪达唑仑作为癫痫的急救药物，并且最近有一次癫痫发作事件需要紧急使用口腔黏膜咪达唑仑治疗。最常使用口腔黏膜咪达唑仑治疗的癫痫类型是全身性强直-阵挛发作（72.6%），最常见的初始剂量是10毫克（84.9%）。单剂量口腔黏膜咪达唑仑足以使82.9%的癫痫发作停止，并且<10%的癫痫发作导致治疗后呼叫救护车和住院。记录到38名患者在给予口腔黏膜咪达唑仑10毫克后癫痫停止的时间，平均时间为...

安全性

基于咪达唑仑口腔黏膜溶液治疗儿童PCS的研究，以及过去十年在欧洲儿童中的广泛使用，口腔黏膜咪达唑仑被认为是一种耐受性良好的儿科治疗选择，具有完善的安全性特征。来自评估口腔黏膜咪达唑仑紧急用于成年癫痫患者的欧洲研究的安全性数据表明，它在成年人群中也耐受性良好，除了潜在的镇静作用（21%的患者报告）和苦味后味（14%的患者报告）外，不良事件很少。

由于其作为GABA受体调节剂的作用机制，苯二氮?类药物可引起不良中枢神经系统反应，包括镇静和呼吸抑制。上述欧洲成人研究均未报告任何与口腔黏膜咪达唑仑相关或因误吸导致的呼吸不良事件，考虑到给药所需的液体量很小，误吸风险极小。作为一种短效苯二氮?类药物，咪达唑仑可能比其他EMA批准的PCS紧急治疗方案引起的镇静时间更短，这在挪威研究中似乎有所体现，该研究中口腔黏膜咪达唑仑给药后持续时间>2小时的疲倦感发生率低于直肠地西泮（分别为21% vs 49%）。在一项针对德国癫痫门诊治疗的成年患者的问卷调查研究中，20名使用口腔黏膜咪达唑仑（中位剂量10毫克）作为急救药物的癫痫患者中，有8名报告了中度或重度镇静。然而，未报告镇静的持续时间，并且患者可能难以区分药物引起的镇静和发作后疲倦。

成本效益

关于咪达唑仑口腔黏膜溶液成本效益的数据有限，且现有数据来自儿童/青少年的研究。从多个欧洲国家的角度进行的模型研究显示，与直肠地西泮相比，使用口腔黏膜咪达唑仑治疗儿童PCS可节省成本并增加质量调整生命年。尽管口腔黏膜咪达唑仑的购置成本高于直肠地西泮，但模型结果表明，口腔黏膜咪达唑仑对患者而言成本更低且获益更多。这源于口腔黏膜治疗的社会可接受性更高，从而护理人员更愿意在社区环境中给药，更简单的治疗过程导致治疗失败的可能性更低，以及抗惊厥效果增强导致救护车呼叫和住院次数减少。此外，与直肠地西泮相比，口腔黏膜咪达唑仑与健康相关生活质量的改善相关。与在儿童中的使用类似，口腔黏膜咪达唑仑在成人中可能同样甚至更具成本效益（考虑到直肠给药对癫痫发作成人的不便），但需要研究来证实这一点。

有观点指出，使用许可 versus 非许可的口腔黏膜咪达唑仑，患者可以从药品价格节省中受益。一项英国成本分析研究确定，当可用时，对于每6个月发生两次或以上PCS的患者，处方多支装的口腔黏膜咪达唑仑预充式注射器将是比单支装更具成本效益的选择，后者最适合每6个月发生一次或更少此类发作的患者。

确定成人中咪达唑仑口腔黏膜溶液的合适剂量

鉴于PCS（和SE）的疾病病理生理学以及苯二氮?类药物对GABA_A受体的作用在儿科和成人患者中是相同的，将年龄较大儿童/青少年的临床试验疗效数据通过药代动力学（PK）外推至成人（或反之）是评估成人疗效的临床试验的有效替代方案。观察性研究进一步支持了这种疗效数据外推的可靠性。

使用群体PK模型，通过PK暴露量匹配，将口腔黏膜咪达唑仑对儿科患者PCS治疗的疗效外推至成人。该模型证实，对于年龄≤70岁且体重指数（BMI）<34 kg/m²的成人，咪达唑仑口腔黏膜溶液10毫克剂量是最合适的剂量。暴露量外推基于对咪达唑仑及其活性代谢物的评估，结论是两种化合物表现出等效的药效学效应。该模型是利用一项I期生物利用度研究的数据开发的，该研究评估了单次15毫克剂量的咪达唑仑口腔黏膜溶液在年龄<70岁、BMI<34 kg/m²的成人中的效果（研究方案标识符：LESVIBUCCO/23/BQ-3）。进行了模拟，以比较成人中10毫克和15毫克剂量后咪达唑仑的暴露量与儿童和青少年中已知对PCS治疗有效的口腔黏膜咪达唑仑剂量（2.5毫克、5毫克、7.5毫克和10毫克）所达到的暴露量。预测向成人给予咪达唑仑口腔黏膜溶液10毫克将导致与儿童和青少年中有效剂量相似的暴露量（从时间零到无穷的血浆浓度-时间曲线下面积）。上述调查成人中超说明书使用口腔黏膜咪达唑仑10毫克的欧洲研究结果进一步支持了将儿童和青少年中咪达唑仑口腔黏膜溶液10毫克的疗效外推至成人。

结论

早期终止PCS对于避免进展为危及生命的惊厥性SE至关重要，后者伴随短期和长期的全身性及潜在神经系统后果。因此，护理人员能够迅速处理发生在家中和社区环境中的PCS非常重要。苯二氮?类药物是治疗PCS的首选药物，咪达唑仑口腔黏膜溶液提供了一种快速有效的治疗选择，易于给药且社会可接受度高，无论PCS发生在社区何处。咪达唑仑口腔黏膜溶液的这些特性对于成人PCS的治疗尤为重要，因为成人比婴儿/儿童更可能在非常公共的环境（如工作场所或高等教育机构）中经历PCS，并且需要非近亲的护理人员给药。

咪达唑仑口腔黏膜溶液近期获得EMA批准用于成人，为临床医生、患者和护理人员提供了额外的治疗选择（就药物和剂型而言），并允许根据患者特征、需求和偏好进行个性化治疗。该批准还将确保欧洲各地的患者能够获得对他们及其护理人员都可接受的治疗，并且护理人员准备好在社区环境中使用它。据报道，使用咪达唑仑口腔黏膜溶液对护理人员进行培训增加了他们对儿童癫痫紧急管理给药的信心；可以预期在成人护理人员中也会有类似的培训效果，这凸显了PCS认知和管理方案的重要性。咪达唑仑口腔黏膜溶液用于成人PCS治疗的可用性，也将使目前依赖口腔黏膜咪达唑仑治疗PCS的青少年患者能够从儿科治疗无缝过渡到成人治疗。

与历史上EMA批准的成人PCS唯一选项直肠地西泮相比，护理人员更愿意给予口腔黏膜咪达唑仑，这可能会改善结局，并有助于避免因在社区环境中未治疗或治疗不成功的PCS而呼叫紧急救护车和住院。咪达唑仑口腔黏膜10毫克预充式注射器近期获得EMA批准，也将有助于阻止其不适当的超说明书使用以及为成人患者PCS治疗处方不合适的口服苯二氮?类药物。