综述：短链脂肪酸对肥胖相关哮喘的多靶点作用：干预潜力与挑战

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Multi-target Effects of Short-Chain Fatty Acids for Obesity-Related Asthma: Interventional Potential and Challenges

本综述系统阐述了短链脂肪酸(SCFAs)通过抗炎、免疫代谢调节和上皮屏障保护等多重机制，打破肥胖相关哮喘中脂肪功能障碍、肠道菌群紊乱、全身慢性炎症和气道高反应性形成的恶性循环，为这种难治性哮喘表型提供了通过膳食干预、微生物制剂等靶向SCFAs的转化医学新策略。

　　

Abstract

近年来，肥胖与哮喘的发病率持续上升，已成为威胁公众健康的两大慢性疾病。这两种疾病相互促进，可能在肥胖相关哮喘中诱发病理叠加效应。肥胖相关哮喘代表一种独特的哮喘表型，其发病机制包括慢性低度炎症、代谢紊乱、机械性限制和遗传易感性。关键的是，四个核心组成部分——伴有代谢紊乱的脂肪功能障碍、伴有肠道屏障损伤的肠道菌群失调、全身性慢性炎症，以及伴有气道高反应性（AHR）的肺部炎症——相互交织成一个自我强化的循环，协同放大疾病进展。因此，肥胖相关哮喘比典型哮喘表现出更大的临床负担，包括更严重的症状、更高的急性加重率和更差的治疗反应性。作为肠道菌群衍生的关键代谢物，短链脂肪酸（SCFAs）通过抗炎作用、免疫代谢调节和上皮屏障保护，显示出破坏肥胖相关哮喘这一病理循环的潜力。此外，SCFA水平可以通过饮食干预、微生物制剂补充和粪便微生物移植（FMT）进行有效调节，这使其成为肥胖相关哮喘有前景的转化靶点。

Graphical Abstract

[图示概括了SCFAs在肥胖相关哮喘中作用于肠道、全身和肺部的多靶点机制]

引言：交织的公共卫生危机

肥胖和哮喘作为两种日益流行的慢性疾病，其相互关系远非简单共存。肥胖相关哮喘被识别为一种独特的表型，其病理生理学复杂，涉及慢性低度炎症、代谢失调、机械性因素（如胸腹脂肪对呼吸运动的限制）以及遗传倾向的共同作用。尤为关键的是，脂肪组织功能障碍（伴随代谢紊乱）、肠道菌群失调（伴随肠道屏障受损）、系统性慢性炎症以及肺部炎症（伴随气道高反应性）这四个核心环节相互锁定，形成一个自我强化的恶性循环，不断加剧疾病进程。这使得肥胖相关哮喘患者面临比典型哮喘患者更严重的症状、更频繁的急性发作以及对常规哮喘治疗（如吸入性糖皮质激素）反应不佳的挑战。

短链脂肪酸（SCFAs）：肠道菌群的信使

短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是膳食纤维经肠道微生物发酵产生的主要代谢产物。它们不仅是肠上皮细胞的重要能量来源，更作为关键的信号分子，通过多种途径影响宿主生理。SCFAs的缺乏与肠道菌群失调密切相关，而菌群失调是肥胖和哮喘等免疫代谢性疾病的一个标志。

SCFAs的多靶点作用机制

SCFAs展现其干预肥胖相关哮喘潜力的核心在于其多靶点作用方式，能够同时作用于上述恶性循环的多个环节。

抗炎作用与免疫调节

SCFAs具有强大的抗炎特性。它们能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），特别是丁酸，此作用能促进调节性T细胞（T_reg）的分化和功能，从而增强免疫耐受，抑制过度炎症反应。此外，SCFAs可通过激活G蛋白偶联受体（GPCRs），如GPR41、GPR43和GPR109A，来抑制核因子κB（NF-κB）等促炎信号通路，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的产生。这种抗炎作用不仅局限于肠道，还能通过循环系统影响全身和肺部环境。

代谢调节与脂肪功能改善

SCFAs参与全身能量代谢的调节。它们能改善胰岛素敏感性，调节葡萄糖稳态，并对脂肪组织功能产生积极影响。SCFAs有助于减少脂肪组织中的巨噬细胞浸润和炎症因子分泌，改善脂肪组织胰岛素抵抗，从而间接缓解由脂肪功能障碍驱动的系统性慢性炎症状态。

上皮屏障保护

SCFAs对维持上皮屏障完整性至关重要。在肠道，它们是结肠细胞的主要能量来源，能促进紧密连接蛋白（如Occludin、ZO-1）的表达，增强肠道屏障功能，减少肠道通透性，从而防止内毒素等微生物产物易位进入血液循环，这是触发系统性炎症的关键一步。类似地，有证据表明SCFAs也可能对气道上皮屏障具有保护作用。

靶向SCFAs的干预策略

鉴于SCFAs的多重有益效应，提升体内SCFAs水平成为干预肥胖相关哮喘的可行策略。

膳食干预

增加膳食中可溶性纤维的摄入是提升SCFAs水平最直接、安全的方式。高纤维饮食可为肠道有益菌提供充足的发酵底物，促进SCFAs的产生。

微生物制剂补充

补充益生元（促进有益菌生长的物质）、益生菌（活的有益微生物）或合生元（益生元和益生菌的混合物）可以有针对性地调节肠道菌群组成，增加SCFAs产生菌的丰度。

粪便微生物移植（FMT）

FMT是将健康供体的肠道菌群移植给患者，以期重建健康的肠道微生态。这是一种更为激进的干预方式，但在重塑菌群功能和SCFAs产生方面潜力巨大。

挑战与展望

尽管前景广阔，将SCFAs应用于肥胖相关哮喘的临床干预仍面临挑战。不同个体对干预措施的反应存在差异，与基线菌群组成、饮食结构、基因背景等因素有关。SCFAs各种类（乙酸、丙酸、丁酸）的具体作用机制和相对重要性仍需深入阐明。最佳干预时机、剂量和长期安全性也需要通过更大规模的临床研究来验证。然而，通过多靶点调节打破肥胖相关哮喘的恶性循环，SCFAs无疑为开发这种难治性哮喘表型的新疗法提供了充满希望的方向。