综述：ETS1/FLI1功能性SNP rs10893900与原发性胆汁性胆管炎的基因组学/遗传学及文献综述

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：The Genomics/Genetics of Primary Biliary Cholangitis: The Case for a Functional SNP rs10893900 in ETS1/FLI1 and Review of the Literature

本综述通过独立复制研究与荟萃分析，验证了ETS1基因座内rs10893900是汉族人群原发性胆汁性胆管炎（PBC）的显著风险变异（P=4.55×10-8），并揭示其功能性作用，同时总结了ETS1变异在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中的易感性，强调了ETS1通过JAK-STAT通路参与PBC病理机制的重要性。

　　

基因背景与研究缘起

原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis, PBC）是一种慢性自身免疫性肝病，其发病与遗传因素密切相关。在免疫调节和自身免疫发病机制中，转录因子ETS1和FLI1发挥着截然不同的作用。先前一项纳入了中国汉族人群数据的跨种族全基因组荟萃分析已经证实，ETS1基因的单核苷酸多态性（Single-Nucleotide Polymorphisms, SNPs）与PBC的易感性存在显著关联。在此基础上，研究者早期的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）在汉族人群中发现，位于ETS1和FLI1基因座的十个SNPs与PBC易感性存在虽不强烈但具有提示意义的关联。

验证性研究与关键发现

为了验证这些潜在的风险位点，研究团队利用一个独立的中国汉族PBC队列，对rs10893900和rs2246290两个SNP进行了独立的复制研究。通过将两个阶段的数据进行荟萃分析（Meta-analysis），结果明确地将rs10893900鉴定为一个达到全基因组显著性水平的变异（P = 4.55 × 10^?8，优势比Odds Ratio, OR = 1.19，95%置信区间Confidence Interval, CI = 1.12–1.27）。这一发现标志着rs10893900在统计学上与中国汉族人群的PBC风险高度相关。随后的功能学研究进一步将rs10893900定性为一个与疾病易感性相关的功能性变异，意味着该位点本身的序列改变可能直接影响了基因的调控或功能，而不仅仅是作为连锁不平衡区域的一个“标记”。

ETS1变异的广泛自身免疫易感性

基于对现有文献的回顾，该综述总结了ETS1基因变异对人类多种自身免疫疾病的易感性影响。除了PBC，ETS1的遗传多态性还被发现与系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）等疾病的发病风险相关。研究者还通过生物信息学（in silico）分析对这些变异进行了评估，加深了对ETS1在自身免疫领域中普遍作用的理解。

分子机制探索

这项研究最重要的启示之一，在于揭示了ETS1可能通过参与JAK-STAT信号通路（JAK-STAT signaling pathway）在PBC的发病机制中扮演重要角色。JAK-STAT通路是细胞因子信号转导的核心通路，在免疫细胞活化、增殖和分化中起着关键作用。ETS1与该通路的关联，为理解PBC的病理生理机制开辟了新的视角，将遗传易感性与具体的细胞内信号传导事件联系起来，从而扩展了对该疾病的认识。

综上所述，这项研究不仅通过严谨的遗传学分析确认了ETS1/FLI1基因座内的rs10893900是中国汉族人群PBC的一个关键功能性风险变异，而且通过文献综述和机制探讨，将ETS1置于一个更广阔的自身免疫疾病网络和特定的信号通路（JAK-STAT）中，为未来针对性的治疗策略开发提供了重要的理论依据。