中国基于超说明书用药的干燥综合征诊疗指南：GRADE方法驱动的循证推荐

《Clinical Rheumatology》：Clinical practice guideline for the treatment of Sj?gren’s disease through off-label drug use in China (English edition)

本刊推荐：针对中国干燥综合征(SJD)治疗选择有限、缺乏获批疗法的现状，研究人员开展了首个基于GRADE方法的超说明书用药临床实践指南制定工作。该研究通过系统检索证据、采用STAR评估标准，最终形成21条推荐意见(2条强推荐、14条弱推荐、5条共识推荐)，涵盖羟氯喹(HCQ)、来氟米特、艾拉莫德(IGU)等核心药物的分层应用方案，为规范化治疗SJD的腺体及系统性表现提供了重要循证依据。

　　

干燥综合征(Sjogren's disease, SJD)作为一种常见的系统性自身免疫疾病，在中国影响着超过450万患者，尤其好发于中老年女性群体。该疾病以外分泌腺功能障碍、淋巴细胞浸润和自身抗体(如抗SSA抗体)阳性为特征，临床表现复杂多样，既可表现为口干、眼干等腺体分泌功能异常，也可引起多器官受累甚至淋巴瘤。然而，当前SJD的治疗现状并不理想，缺乏针对干燥、疲劳、疼痛或器官损伤等症状的循证疗法，临床治疗多依赖经验性方案或借鉴类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)的治疗策略。这种治疗规范的缺失，导致临床实践中超说明书用药现象普遍，但缺乏统一标准。

为解决这一临床难题，中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专业委员会组织多学科专家团队，制定了《中国干燥综合征超说明书用药治疗临床实践指南》。该研究发表于《Clinical Rheumatology》，首次采用GRADE(Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation)方法对超说明书用药证据进行系统评价，同时引入STAR(Sjogren's Tool for Assessing Response)评估标准作为疗效判定依据，确保推荐意见既具科学性又符合临床实际需求。

研究团队采用的关键技术方法包括：基于PICO(Population, Intervention, Comparison, Outcome)框架构建临床问题，系统检索PubMed、Embase、CNKI等中英文数据库至2022年12月31日的证据，运用GRADE方法对随机对照试验(RCT)证据进行质量评价，通过德尔菲调查确定关键问题优先级，并依据专家共识度将推荐意见分为强推荐(1)、弱推荐(2)和共识推荐(CR)三个等级。

指南制定、检索方法学与时间

指南开发由多学科团队协作完成，包括执行委员会、专家小组和分级与开发秘书处。所有成员均正式声明与指南内容无利益冲突。证据检索采用系统方法，全面检索了多个数据库截至2022年12月31日的证据，并辅以滚雪球检索法确保完整性。证据质量按GRADE标准分为高(A)、中(B)、低/极低(C)三级，推荐强度基于专家共识度阈值确定。

关键问题界定

临床问题采用PICO框架构建，聚焦于SJD的全身治疗，并利用STAR工具界定复合结局指标。通过德尔菲调查对问题进行优先级排序，评分≥4分的问题被确定需要形成推荐意见。

症状治疗

对于存在残余唾液腺功能(轻度至中度腺体分泌受损)且对胆碱能药物不耐受或无效的SJD患者，可考虑使用N-乙酰半胱氨酸和溴己新促进唾液腺分泌(CR, C)(专家共识度92%)。研究表明，N-乙酰半胱氨酸治疗4周可显著缓解SJD患者的口臭和白天口渴感，溴己新也能改善部分患者的口干症状，但证据主要基于主观症状改善。

系统性管理

在唾液腺分泌促进方面，对于唾液腺分泌减少的SJD患者：a. HCQ联合来氟米特可增加非刺激性全唾液流率(UWSF)(2, C)(专家共识度84%)；b. 雷公藤多苷联合白芍总苷(TGP)可增加UWSF(2, C)(专家共识度73%)。证据显示HCQ联合来氟米特治疗使UWSF平均差异(MD)为0.011 mL/min，而雷公藤联合TGP方案优于单药治疗(MD=0.05 mL/min)。

在泪腺分泌促进方面，对于泪腺分泌减少的SJD患者，强烈推荐HCQ联合TGP改善眼部Schirmer试验结果(1, B)(专家共识度97%)。该联合方案显著改善泪腺功能(MD=2.69 mm/5 min)，达到STAR应答标准(增加≥5 mm/5 min)。

在改善全身症状方面，对于存在干燥、疲劳和疼痛等症状的SJD患者：a. 推荐单用TGP降低EULAR干燥综合征患者报告指数(ESSPRI)(1, A)(专家共识度96%)；b. 小剂量糖皮质激素(GC)联合IGU可降低ESSPRI(2, B)(专家共识度73%)。TGP单药显著改善ESSPRI(MD=-0.52)，而小剂量GC联合IGU优于GC联合HCQ(MD=-2.08)。

在改善全身疾病活动度方面，对于中重度全身疾病活动度的SJD患者：a. 小剂量GC联合IGU可降低EULAR干燥综合征疾病活动指数(ESSDAI)(2, B)(专家共识度86%)；b. HCQ联合来氟米特可降低ESSDAI(2, C)(专家共识度89%)。两种方案均达到STAR标准(ESSDAI降低≥3分)。

在降低血清免疫球蛋白G(IgG)方面，针对血清IgG升高的SJD患者，推荐五种方案：a. HCQ联合TGP(2, B)；b. 小剂量GC联合IGU(2, B)；c. 雷公藤多苷(2, B)；d. IGU(2, C)；e. HCQ联合来氟米特(2, C)。HCQ联合TGP显示最显著效果(MD=-3.23 g/L)。

在降低血清类风湿因子(RF)方面，对于血清RF升高的SJD患者：a. 小剂量GC联合IGU(2, B)；b. 甲氨蝶呤(MTX)联合TGP(2, C)；c. 雷公藤多苷(2, C)。GC联合IGU方案显著优于GC联合HCQ(MD=-5.43 U/mL)。

特殊问题

对于炎症性肌肉骨骼疼痛，SJD患者可考虑使用HCQ和环孢素A(CsA)减轻关节肿胀压痛；使用HCQ和MTX减少GC用量(CR, C)(专家共识度92%)。证据显示HCQ改善关节压痛和肿胀(MD=-7.0)，CsA减少压痛关节数(MD=-5.80)。

对于SJD相关间质性肺病(ILD)，患者可考虑使用环磷酰胺(CTX)和霉酚酸酯(MMF)，其中CTX可延长患者生存时间，MMF改善肺弥散功能(CR, C)(专家共识度96%)。CTX治疗使生存期延长43.72个月，MMF提高肺一氧化碳弥散量(DLCO%)2.5%。

对于SJD所致难治性血小板减少症，患者可考虑使用他克莫司(TAC)、CsA或利妥昔单抗(RTX)提高血小板水平并帮助减少GC用量(CR, C)(专家共识度96%)。他克莫司实现61%的完全血小板应答，RTX应答率高达81%。

关于重组人白细胞介素-2(IL-2)的用法，对于中重度全身疾病活动度(ESSDAI≥5)的SJD患者，可采用低剂量重组人IL-2治疗，剂量低于说明书推荐，为50万-100万U/m²每次，隔日皮下注射，疗程2周，停药2周，连续3个疗程共12周(2, B)(专家共识度73%)。关键RCT显示低剂量IL-2显著降低ESSDAI(MD=-3.67)。

对于抗SSA抗体阳性的妊娠SJD患者，如无禁忌或不耐受，妊娠期可使用HCQ预防先天性心脏传导阻滞(CHB)发生(CR, C)(专家共识度96%)。研究表明HCQ显著降低胎儿新生儿狼疮相关心脏疾病风险(OR=0.25)。

适用性与实用性

本指南区别于国内外现有SJD管理推荐，采用GRADE方法确保证据分级和推荐意见制定的标准化、合理化和透明化。通过将STAR复合指数分解为单个结局指标，指南设计了精准的临床问题，进行系统证据检索、meta分析和GRADE质量评价，使21条最终推荐意见(表2)既基于坚实证据，又兼顾真实世界临床变异性。推荐意见涵盖广泛症状、全身和器官特异性问题以及特殊人群，具有重要实用价值。

研究建议

指南重点关注国内研发和广泛使用的疗法，如IGU和植物源性药物(雷公藤多苷、TGP)，比国际已批准药物更贴合中国临床实践。同时指出未来研究应优先开展高质量RCT，解决SJD相关周围神经病变、中枢神经系统受累、肾小管酸中毒和ILD等未解临床问题。

结论

本指南通过将GRADE方法与STAR/CRESS应答标准相结合，在SJD治疗方面取得重要进展，为超说明书用药提供了循证而灵活的建议。包含国内研发疗法增强了对中国患者的适用性，共识推荐填补了RCT缺乏领域的证据空白。指南强调推荐意见不具有法律约束力，而是作为临床参考以规范超说明书处方行为。临床医生必须根据患者病情、药物可及性和报销政策个体化治疗，同时监测不良事件。指南确定的迫切未满足需求(如ILD、抗SSA阳性妊娠的胎儿心脏监测)凸显了未来开展高质量试验以完善SJD管理策略和改善患者预后的必要性。