GLI2基因新发突变致Culler-Jones综合征合并听力障碍的临床与遗传学分析

《BMC Pediatrics》：A case report of Culler-Jones syndrome with deafness carrying a novel mutation in GLI2 gene

本刊推荐：为解决罕见病Culler-Jones综合征（CJS）致病机制不清的问题，袁雪文团队开展GLI2基因新突变与垂体功能障碍关联研究，通过全外显子测序发现c.3640C>T杂合无义突变导致p.Q1214*截短蛋白，首次报道该突变与感觉神经性聋、垂体柄中断综合征（PSIS）的关联，为GLI2相关疾病谱扩展提供关键临床证据。

　　

在罕见遗传病研究领域，Culler-Jones综合征（CJS）因其临床表现异质性高、诊断难度大而备受关注。这种由GLI2基因突变引起的疾病常表现为多垂体激素缺乏和轴后多指畸形，但约27%患者缺乏典型的多指畸形特征，极易导致漏诊。更复杂的是，GLI2突变同时可导致前脑无裂畸形9型（HPE9），两种疾病构成连续的临床谱系，使得 genotype-phenotype（基因型-表型）关联分析变得尤为关键。

2025年发表于《BMC Pediatrics》的病例报告首次报道了一例携带GLI2新发突变（c.3640C>T）的Culler-Jones综合征患儿，该病例不仅呈现经典的多垂体激素缺乏，还伴有罕见的感觉神经性聋，为GLI2相关疾病表型谱提供了重要补充。研究团队通过系统性的临床评估、影像学检查和遗传学分析，揭示了这一新突变与垂体形态异常、听力障碍的潜在关联。

关键技术方法

研究纳入2023年8月就诊于南京医科大学附属儿童医院的9岁8月男性患儿，采用全外显子测序（WES）进行基因变异筛查，Sanger测序验证家系携带情况。通过脑磁共振成像（MRI）评估垂体形态，生长激素（GH）激发试验（精氨酸、可乐定双激发）、促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验等系统检测垂体功能，骨龄评估采用左手腕X线摄片。

临床特征分析

患儿以"外生殖器异常、生长迟缓"为主诉，出生即发现小阴茎（1cm）和右侧感觉神经性听力损失。体格检查显示身高115.6cm（-3.79SD），体重21.5kg（-2.3SD），具有圆脸、眼距过宽、鼻梁扁平特殊面容，但无多指畸形。内分泌评估发现全垂体功能减退：GH峰值<0.1ng/mL，TSH<0.005uIU/mL，皮质醇基础值92.36nmol/L，符合生长激素缺乏症（GHD）、中枢性甲状腺功能减退、肾上腺功能不全诊断。

影像学与实验室发现

脑MRI显示典型垂体柄中断综合征（PSIS）三联征：前垂体发育不良、垂体柄缺如、神经垂体异位。骨龄显著延迟（3.7岁），睾丸超声示双侧发育不良（9×5mm）。韦氏智力测验57分提示神经认知受损。

遗传学发现

WES检测到GLI2基因c.3640C>T杂合无义突变，导致p.Q1214*截短蛋白。家系验证显示突变来自无症状母亲，姐姐未携带该突变，符合常染色体显性遗传不完全外显特征。按ACMG指南判定为"意义不明确"变异（PVS1+PM2），该突变在gnomAD、HGMD、ClinVar数据库中均未见报道。

治疗与随访

患儿接受系统激素替代治疗：氢化可的松（7.5mg/天）、左甲状腺素（62.5μg/天）、重组人生长激素（0.1IU/天）。由于潜在促性腺激素功能减退，需持续监测青春期发育情况。

讨论与意义

本研究通过多学科协作证实GLI2截短突变与CJS临床表现的关联。特别值得注意的是，该病例首次将感觉神经性聋纳入GLI2相关表型谱，其机制可能与Sonic Hedgehog（Shh）信号通路调控内耳发育异常有关。动物实验表明，GLI2缺失会导致耳蜗毛细胞和螺旋神经元分化障碍，这与患者听力损伤表现相符。

突变位点位于GLI2蛋白C端激活结构域（第1214位氨基酸），该区域缺失可能影响转录激活功能。尽管先证者母亲携带相同突变却无症状，这凸显了GLI2突变的不完全外显特点，其表达差异可能受表观遗传或环境因素调控。

临床管理方面，研究强调对PSIS患者需长期监测尿崩症发生风险，即使当前无相关症状。该病例拓展了青少年期CJS的临床表现谱，为早期基因诊断和个体化激素替代方案制定提供了重要参考。随着更多病例的积累，未来有望建立更精确的GLI2基因型-表型关联模型，指导临床预后评估和遗传咨询。