NR1H4基因新突变致进行性家族性肝内胆汁淤积5型：首例突尼斯病例报告及治疗启示

《BMC Pediatrics》：Progressive familial intrahepatic cholestasis type 5 due to a novel mutation in the NR1H4 gene

本文报道一例由NR1H4基因新型纯合致病性变异（c.762+1G>A）导致的进行性家族性肝内胆汁淤积5型（PFIC5）病例。研究人员通过全外显子测序（WES）确诊该2月大女婴，发现其伴有正常GGT水平、高胆红素血症、极高甲胎蛋白（AFP）及维生素K不依赖性凝血障碍。熊去氧胆酸（UDCA）治疗无效，患儿于6月龄时因肝衰竭死亡。该研究首次报道突尼斯PFIC5病例，强调了对早发性严重胆汁淤积症进行基因诊断的重要性，为临床早期识别和遗传咨询提供了关键依据。

　　

在儿科肝脏疾病领域，进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一组罕见的遗传性肝病，患儿常因胆汁排泄障碍导致肝内胆汁淤积，最终进展为肝衰竭。随着基因测序技术的发展，PFIC的遗传谱系不断扩展，目前已发现至少12种亚型。其中，PFIC5型因其由NR1H4基因突变导致法尼醇X受体（FXR）功能缺陷而备受关注。FXR作为胆汁酸（BA）代谢的主要调控因子，在维持胆汁酸稳态中起着核心作用。当FXR功能丧失时，肝脏将无法有效调控胆汁酸合成与排泄，导致毒性胆汁酸蓄积，引发快速进展的肝损伤。

本文报道的病例来自突尼斯，一名2月大女婴因持续性黄疸和生长迟缓入院。该患儿出生后2天即出现黄疸，就诊时发现脾肿大、部分白陶土色便和尿色加深。实验室检查显示显著的高胆红素血症（总胆红素316 mmol/L）、转氨酶升高（ALT 258 U/L，AST 452 U/L），但血清γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平正常（37 U/L）。尤为值得注意的是，患儿血清胆汁酸浓度高达300 μmol/L，甲胎蛋白（AFP）水平异常升高至121,000 ng/ml，并伴有维生素K难以纠正的凝血功能障碍。这些临床特征高度提示PFIC5的可能。

为明确诊断，研究人员采用全外显子测序（WES）对患儿及其父母进行基因分析。结果显示患儿携带NR1H4基因第4内含子的一个新型纯合致病性剪接位点变异（c.762+1G>A），该变异导致FXR蛋白功能受损。父母均为该变异的杂合携带者，符合常染色体隐性遗传规律。这是该变异在全球的首次报道，丰富了PFIC5的基因突变谱。

在治疗过程中，患儿接受了熊去氧胆酸（UDCA）、脂溶性维生素补充及针对合并的巨细胞病毒（CMV）感染的更昔洛韦治疗。然而，UDCA治疗并未改善患儿的胆汁淤积状况，其肝功能持续恶化。儿科终末期肝病（PELD）评分从入院时的15分迅速升至6月龄时的39分。尽管肝移植被确定为最终治疗手段，但由于患儿营养不良（4月龄时体重仅4公斤）和病情急剧恶化，未能实施。患儿最终在6月龄时因肝衰竭和弥散性血管内凝血死亡。

本研究通过基因测序技术明确了PFIC5的诊断，并详细描述了该疾病的临床进程。结果显示，NR1H4相关PFIC5具有早期发病、快速进展的特点，常伴有正常GGT、极高AFP和维生素K不依赖性凝血障碍。UDCA治疗在PFIC5中不仅无效，还可能因转化为肝毒性物质而加重病情。肝移植是目前唯一可能延长生存的治疗选择，但需在病情尚未严重恶化时尽早实施。

该研究的重要意义在于首次报道了突尼斯人群中的PFIC5病例，并发现了一个新的NR1H4基因致病性变异。这不仅为临床医生提供了识别该罕见病的重要线索，也为患儿家庭提供了准确的遗传咨询和产前诊断依据。研究结果强调了对早发性胆汁淤积症患儿进行早期基因诊断的必要性，以避免无效治疗并及时评估肝移植指征。未来研究应进一步探索FXR靶向药物在PFIC5治疗中的潜在价值，为这类危重患儿带来新的希望。