RMC-035在心脏手术后肾功能保护中的剂量优化研究：一项多中心随机对照IIb期试验方案

《Trials》：POINTER: study protocol for a phase 2b, randomised, placebo-controlled, double-blind, parallel group dose-finding clinical study to evaluate the efficacy of RMC-035 on renal function and safety, in participants at high risk for kidney injury, following open-chest cardiac surgery

本研究针对心脏手术相关急性肾损伤(AKI)缺乏有效药物治疗的临床难题，开展了RMC-035（重组人α1-微球蛋白）的IIb期剂量探索试验。研究通过随机双盲安慰剂对照设计，评估30mg和60mg两种剂量对高危患者术后90天估算肾小球滤过率(eGFR)变化的影响，为III期临床试验确定最佳剂量方案提供依据。

　　

在当今医学领域，心脏手术虽然拯救了无数生命，但一个隐藏的风险却常常被忽视——术后急性肾损伤(AKI)。据统计，高达30%的高危患者在经历体外循环(CPB)心脏手术后会出现肾功能显著下降，其中部分患者甚至面临不可逆的肾功能丧失。更令人担忧的是，目前临床上尚无获批的特定药物来预防或治疗这一严重并发症。

这一临床困境的背后是复杂的病理机制。心脏手术过程中的肾脏缺血、血红蛋白(heme)毒性、炎症反应和氧化应激等多重因素共同导致了肾组织损伤。特别是缺血再灌注损伤(IRI)和游离血红蛋白的毒性作用被认为是导致肾损伤的关键因素。然而，传统的诊断方法主要依赖血清肌酐(SCr)短期变化或KDIGO标准的AKI诊断，往往低估了实际的组织损伤程度。

正是在这样的背景下，一种内源性蛋白——α₁-微球蛋白(A1M)引起了研究人员的关注。这种蛋白具有强大的抗氧化和血红蛋白结合能力，能够保护细胞和组织免受氧化应激损伤。为了充分发挥其治疗潜力，研究人员对天然A1M进行改造，开发出了理化性质更优的RMC-035。临床前研究显示，RMC-035在多种疾病模型中均表现出显著的保护效果，特别是在与心脏手术相关的肾损伤模型中。

早期的IIa期AKITA试验虽然未达到主要终点（术后72小时内AKI发生率），但在肾脏功能的次要终点指标上显示出令人鼓舞的结果。值得注意的是，RMC-035改善了术后90天的eGFR和主要不良肾脏事件(MAKE₉₀)。这些发现为后续研究提供了重要线索，同时也提示需要优化给药方案以避免肾小管蛋白超载。

基于这些发现，研究人员设计了POINTER研究——一项IIb期剂量优化试验，旨在确定RMC-035在保护心脏手术患者长期肾功能方面的最佳剂量。这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究计划纳入约161名高危患者，以2:2:3的比例随机分配到RMC-035 30mg、60mg和安慰剂组。

关键技术与方法

本研究采用随机双盲安慰剂对照设计，在德国、西班牙、捷克和加拿大的19个心血管外科中心开展。通过交互应答技术(IRT)系统进行分层随机化，确保eGFR≥60和<60 mL/min/1.73m²两个亚组的均衡性。主要终点采用混合效应重复测量模型(MMRM)分析eGFR从基线到90天的变化，关键次要终点MAKE₉₀采用Cochran-Mantel-Haenszel模型分析。所有血清肌酐样本均送往中心实验室检测，使用CKD-EPI 2021公式计算eGFR。

研究设计特色

随机化与盲法设计

研究采用中心随机化系统，按2:2:3的比例将患者分配至RMC-035高剂量组、低剂量组和安慰剂组。分层因素包括基线eGFR水平（≥60或<60 mL/min/1.73m²），确保各组间肾功能状况的均衡性。仅药剂师知晓治疗分配，患者、研究者和赞助方均保持盲态。

给药方案优化

与前期研究相比，POINTER试验对给药方案进行了重要优化：将输注时间标准化为60分钟，给药次数减少至3次（术中、术后6小时和24小时），并采用固定剂量而非体重调整剂量。这一改进旨在简化临床操作的同时确保药物暴露的稳定性。

终点选择创新

研究最大的创新点在于选择90天eGFR变化作为主要终点，这突破了传统AKI试验依赖短期终点（如术后72小时内AKI发生率的局限。eGFR是临床评估肾功能的金标准，能更好地反映不可逆的肾功能丧失，与终末期肾病(ESRD)的发生直接相关。

安全性监测体系

设立独立的数据安全监测委员会(DSMC)，由肾脏病学和麻醉学专家及统计学家组成，在33%和67%患者完成Day 7评估时进行安全性审查。严格设定停药标准，包括发生≥2级AKI、需要透析或机械循环支持等情况。

结果与发现

主要终点分析

研究主要评估 pooled RMC-035剂量组（30mg和60mg合并）与安慰剂相比，从基线到90天eGFR变化的差异。基于AKITA试验数据，假设治疗效应为5 mL/min/1.73m²，标准差为12 mL/min/1.73m²，设计把握度为80%，显著性水平设为10%（双侧）。

次要终点全面性

关键次要终点包括各剂量水平与安慰剂在90天eGFR变化和MAKE₉₀方面的比较。MAKE₉₀是一个复合终点，包含死亡、术后新需肾脏替代治疗(RRT)或eGFR较基线下降≥25%。此外，还评估60天MAKE(MAKE₆₀)、术后7天和60天eGFR变化以及肾脏滤过标志物（SCr和胱抑素C）的短期变化。

安全性评估维度

安全性评估涵盖治疗期间不良事件(TEAE)、治疗后不良事件(PTAE)以及特别关注的输注相关反应。实验室检查、生命体征和心电图监测贯穿整个研究周期，全面评估RMC-035的安全性特征。

探索性生物标志物

研究还探索性分析补体激活、中性粒细胞活化、细胞因子释放和肥大细胞活化等生物标志物的变化，同时监测RMC-035的血药浓度（药时曲线下面积[AUC]、峰浓度[C_max]和谷浓度[C_trough]）。

结论与展望

POINTER研究代表了对心脏手术相关肾损伤预防策略的重要范式转变。与传统依赖短期AKI诊断的试验不同，该研究重点关注90天时的肾功能变化，这更能反映不可逆的肾功能丧失和长期临床意义。

该研究设计的优势在于其多中心、随机、双盲、安慰剂对照的设计，以及针对长期肾功能终点的选择。eGFR作为临床实践中的金标准指标，其变化能够更好地预测患者长期预后。然而，研究也存在一定局限性，如使用10%的显著性水平而非传统的5%，以及样本量对MAKE₉₀等二级终点把握度不足等。

这项由Alexander Zarbock和Christian Strauss共同领导的多国合作研究，首次在II期剂量探索试验中采用长期肾功能终点评估A1M类似物RMC-035的肾脏保护作用。研究结果将为后续III期临床试验的剂量选择、给药方案和获益-风险评估提供关键依据，有望为心脏手术患者肾损伤预防领域带来新的治疗选择。

该研究已于2024年6月20日在ClinicalTrials.gov注册（NCT06475274），首例患者于2024年8月26日入组，预计2025年6月3日完成全部患者入组。研究成果将发表在同行评审期刊上，为心脏手术相关肾损伤的防治策略提供新的循证医学证据。