低氧训练通过抑制ATM中TLR4/NF-κB通路诱导白色脂肪棕色化的机制研究

《Scientific Reports》：LLTH induces white adipose tissue browning via NF κB inhibition in ATM

本研究针对肥胖引发的慢性炎症及代谢紊乱问题，探讨了不同低氧训练模式对白色脂肪组织棕色化的调控机制。研究人员通过动物实验发现，高住高练（HH）和高住低练（LH）干预均可通过抑制脂肪组织巨噬细胞（ATM）中TLR4/NF-κB通路活性，促进M2型巨噬细胞极化，进而上调UCP-1等棕色化标志物表达。该研究为肥胖治疗提供了新的运动干预策略和理论依据。

　　

在全球肥胖问题日益严峻的背景下，寻找有效的预防和改善方法成为当务之急。肥胖不仅表现为能量代谢失衡导致的脂肪堆积，更伴随着脂肪组织的慢性低度炎症状态。这种炎症状态与脂肪组织巨噬细胞（Adipose Tissue Macrophages, ATM）的极化密切相关——在肥胖状态下，M1型促炎巨噬细胞增多，而M2型抗炎巨噬细胞减少，形成不利于代谢健康的微环境。

近年来，运动训练被证实能够促进白色脂肪组织向米色脂肪转化（即"棕色化"），这一过程能增加能量消耗，有望成为对抗肥胖的新策略。与此同时，低氧训练作为一种特殊的运动干预方式，在体重控制和代谢改善方面展现出独特优势。然而，不同低氧训练模式如何通过调节免疫微环境来促进脂肪棕色化，其具体分子机制尚不明确。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，Yingli Lu团队针对这一科学问题展开了深入探索。研究人员特别关注了Toll样受体4/核因子κB（TLR4/NF-κB）这一经典炎症通路在低氧训练调节脂肪棕色化过程中的作用。该通路是连接先天免疫与代谢调节的重要桥梁，在肥胖相关的慢性炎症中扮演关键角色。

为了回答这些问题，研究团队设计了一套完整的实验方案。他们首先通过16周高脂饮食喂养建立肥胖大鼠模型，随后将动物分为五组：常氧安静组（NC）、常氧运动组（NE）、低氧安静组（HC）、高住高练组（HH）和高住低练组（LH）。经过4周干预后，研究人员系统评估了各组动物的代谢指标、脂肪组织炎症状态和棕色化水平，并进一步通过细胞实验验证了TLR4/NF-κB通路在其中的作用机制。

主要技术方法包括：建立肥胖大鼠模型并进行4周低氧训练干预；通过流式细胞术分析巨噬细胞极化表型；使用蛋白质印迹法（Western blot）和实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测通路蛋白和基因表达；建立Transwell共培养体系研究巨噬细胞与脂肪细胞互作；通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测炎症因子水平。

食物摄入、体重和体成分的变化

研究发现，低氧干预显著影响了大鼠的摄食行为。HH组在整个干预期间的食物摄入量持续低于NC组，而LH组仅在干预前期表现出摄食减少，后期逐渐恢复至正常水平。在体重控制方面，NE、LH和HH干预均能有效降低肥胖大鼠体重，其中HH组的效果最为显著，体重降低幅度明显大于NE组。体成分分析进一步证实，低氧训练能显著降低体脂百分比，HH组的减脂效果优于常氧运动。

脂代谢状况

血脂检测结果显示，运动干预能显著改善肥胖大鼠的血脂谱。NE、LH和HH组的总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平均明显降低，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）在HH组中显著上升。这表明低氧训练不仅减轻体重，还能改善脂质代谢紊乱。

ATM极化表型和炎症因子的变化

研究发现了低氧训练对免疫微环境的显著调节作用。与NC组相比，NE、LH和HH干预均能降低脂肪组织中M1型巨噬细胞的比例，其中HH干预还能显著增加M2型巨噬细胞的数量。炎症因子检测结果与此一致：低氧训练组促炎因子TNF-α和IL-6水平下降，而抗炎因子IL-10和ARG-1水平上升。

TLR4/NF-κB通路表达水平

机制研究表明，低氧训练能显著抑制TLR4/NF-κB通路的活化。在基因和蛋白水平上，HH和LH干预均能下调TLR4、NF-κB、p-NF-κB和MyD88的表达。这一抑制效应在HH组中尤为明显，提示持续低氧暴露可能更强效地抑制炎症通路活化。

棕色化相关标志物表达

最令人振奋的发现是低氧训练对白色脂肪棕色化的促进作用。研究发现，LH和HH干预能显著上调多种棕色化相关标志物的表达，包括CIDEA、C/EBP-β、PPAR-γ、PGC-1α、PRDM-16和UCP-1。值得注意的是，虽然Ucp-1 mRNA在所有组中均未检测到，但UCP-1蛋白表达明显上调，提示存在转录后调控机制。

NF-κB激活剂的验证实验

为了确认TLR4/NF-κB通路的关键作用，研究人员进一步开展了细胞实验。结果显示，NF-κB激活剂处理能逆转运动带来的有益效应：促进M1型巨噬细胞极化，增加促炎因子分泌，同时抑制棕色化标志物表达。这一效应在LH组的巨噬细胞中尤为明显，说明TLR4/NF-κB通路在LH干预促进白色脂肪棕色化过程中发挥更为重要的作用。

研究结论与讨论部分指出，四周的HH和LH干预能够减少ATM的M1极化，下调TLR4-NF-κB通路表达水平，促进白色脂肪组织棕色化。其中，TLR4-NF-κB通路在LH干预中通过调节巨噬细胞极化促进白色脂肪棕色化的作用更为关键。

这项工作的重要科学意义在于首次系统比较了不同低氧训练模式通过免疫代谢调控促进脂肪棕色化的效果差异，并明确了TLR4/NF-κB通路的核心地位。研究发现不仅为理解运动改善代谢健康的机制提供了新视角，也为开发针对肥胖及相关代谢疾病的干预策略提供了理论依据。特别是LH这种更具实践可行性的训练模式，在运动医学和公共卫生领域具有广阔的应用前景。

然而，研究也存在一定局限性。如作者所述，本研究仅使用雌性大鼠，而雌激素已知能够调节TLR4/NF-κB信号和巨噬细胞极化，可能影响棕色化效率。未来研究需要纳入雄性动物以增强结果的普适性。此外，虽然样本量满足主要终点指标的检测需求，但某些次要结果可能统计效能不足。

总体而言，这项工作深化了我们对低氧训练代谢益处的理解，为通过调节免疫微环境对抗肥胖提供了新的思路和靶点。随着进一步研究的深入，基于免疫代谢调控的运动干预策略有望成为肥胖及相关代谢疾病防治的重要手段。