基于集成机器学习生存框架的奥莫替尼耐药非小细胞肺癌预后模型构建与治疗策略研究

《Scientific Reports》：Integrated machine learning survival framework for consensus modeling in a large multicenter cohort of NSCLC resistant to aumolertinib

【编辑推荐】本研究针对第三代EGFR-TKI奥莫替尼(AUM)耐药这一临床难题，通过构建耐药细胞模型并整合多中心队列数据，利用10种机器学习算法开发了奥莫替尼耐药相关预后标志物(ARRPS)。该标志物能准确预测NSCLC患者预后，并筛选出CD-437和TPCA-1两种潜在克服耐药的治疗药物，为个体化治疗提供了新策略。

　　

在非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用为患者带来了希望，但耐药性的出现却成为治疗失败的主要原因。特别是第三代EGFR-TKI奥莫替尼(AUM)在临床应用中虽然显示出显著疗效，但获得性耐药问题依然突出，成为制约其长期疗效的瓶颈。

为了突破这一困境，来自蚌埠医科大学第一附属医院等机构的研究团队开展了一项创新性研究。他们通过建立AUM耐药细胞模型，结合多中心临床数据，采用集成机器学习方法构建了一个全新的预后预测模型，并成功筛选出能够克服耐药的有效药物。这项研究成果近期发表在《Scientific Reports》期刊上，为NSCLC的个体化治疗提供了新的思路和方法。

关键技术方法

研究团队首先通过剂量递增法诱导构建AUM耐药细胞系，利用RNA全转录组测序筛选耐药相关基因。整合TCGA-LUAD和4个GEO数据集(n=1412)，采用10种机器学习算法（包括随机生存森林、Lasso回归等）的100种组合构建预后标志物。通过药物敏感性数据库(CTRP/PRISM)筛选潜在治疗药物，并结合体内外实验验证药物疗效。

ARRPS的构建与验证

研究团队通过六个月的诱导获得了耐药指数为3.35的HCC827耐药细胞系，RNA测序鉴定出2987个上调基因和3410个下调基因。通过生存分析筛选出20个与总生存期(OS)和AUM耐药显著相关的基因，最终采用lasso+RSF组合算法构建了包含12个基因的ARRPS模型。

Kaplan-Meier分析显示，在高ARRPS组中患者死亡率显著增高，这一趋势在TCGA-LUAD训练集和四个验证队列中均得到证实。ROC曲线分析表明ARRPS对患者OS具有高预测能力，其C-index显著优于传统临床特征如TNM分期、基因突变等。

ARRPS与免疫微环境的相关性

研究发现ARRPS评分与免疫细胞浸润状态密切相关，高低ARRPS组在T细胞、B细胞、巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞浸润方面存在显著差异。通路富集分析显示，高ARRPS组主要富集在细胞周期、DNA损伤修复、药物代谢等促进肿瘤生长的信号通路上。

基因组变异特征

TCGA-LUAD队列的基因组分析发现，高低ARRPS组在单核苷酸变异(SNV)和拷贝数变异(CNV)方面存在显著差异。高ARRPS组在3q26.2、12q15等位点呈现高频扩增，在17p13.3、18q22.2等位点则出现缺失。同时鉴定出多个SNV共现基因对，如CDH10-MYLK等。

潜在治疗药物的发现与验证

通过药物敏感性分析，研究筛选出15种对高ARRPS组患者可能有效的化合物，最终聚焦于CD-437和TPCA-1两种药物。体外实验表明，这两种药物单用或与AUM联用均能显著抑制耐药细胞系的增殖能力，且在裸鼠移植瘤模型中证实了其抗肿瘤效果。

研究意义与展望

该研究构建的ARRPS不仅是一个可靠的预后评估工具，更重要的是为高ARRPS评分患者提供了针对性的治疗策略。CD-437和TPCA-1与AUM的联合应用展现出了良好的协同抗肿瘤效果，为克服EGFR-TKI耐药提供了新的治疗思路。

尽管该研究存在RNA测序成本较高、药物可及性等限制因素，但研究团队提出的12基因检测Panel方案有望降低临床应用门槛。这项研究的意义在于将机器学习驱动的生物标志物开发与药物重定位策略相结合，为实现NSCLC的精准医疗提供了创新性解决方案。

未来，这一研究框架有望推广至其他TKI耐药的研究中，为肿瘤靶向治疗耐药这一普遍性难题提供新的解决思路。随着更多临床数据的积累和验证，ARRPS及其相关治疗策略有望成为NSCLC临床管理的重要工具，改善耐药患者的治疗结局。