槲皮素通过PARP1/GSK3β通路改善环磷酰胺诱导的早发性卵巢功能不全的作用机制研究

《Scientific Reports》：Modulatory effect of quercetin on premature ovarian insufficiency induced by cyclophosphamide via the PARP1 and GSK3β

本研究针对化疗药物环磷酰胺(CTX)所致早发性卵巢功能不全(POI)这一临床难题，通过网络药理学筛选发现槲皮素(QR)可能通过PARP1和GSK3β等核心靶点发挥作用。研究人员建立CTX诱导的POI大鼠模型，证实QR能显著改善卵巢组织病理损伤，调节AMH、E2、FSH等激素水平，并通过抑制氧化应激和细胞凋亡发挥卵巢保护作用。该研究为化疗所致卵巢功能损伤的防治提供了新的理论依据和治疗策略。

　　

在女性肿瘤治疗领域，环磷酰胺(CTX)等化疗药物在挽救生命的同时，往往给患者带来难以挽回的生殖系统损伤。据统计，高达70-80%的年轻女性患者在化疗后会面临早发性卵巢功能不全(POI)的风险，这不仅导致生育能力下降，还会引发潮热、盗汗等围绝经期症状，严重影响生活质量。寻找有效防治化疗所致卵巢损伤的方法，成为生殖医学领域亟待解决的重要课题。

槲皮素(QR)作为一种天然黄酮类化合物，广泛存在于苹果、葡萄、洋葱等食物中，2010年已被美国FDA认定为安全物质。现代药理研究表明，QR具有显著的抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，但其在化疗所致POI中的具体保护机制尚不明确。为此，安徽中医药大学和徐州中医院的研究团队在《Scientific Reports》发表了最新研究成果，系统揭示了QR通过调控PARP1和GSK3β信号通路改善CTX诱导的POI的作用机制。

研究人员综合运用网络药理学、分子对接和动物实验等多种技术手段。通过网络药理学从SwissTargetPrediction等数据库筛选出145个QR作用靶点，与POI相关靶点取交集后获得88个共同靶点。分子对接显示QR与PARP1和GSK3β具有较强结合活性，结合能分别为-8.99 kcal/mol和-8.24 kcal/mol。在动物实验中，建立CTX诱导的POI大鼠模型，设置对照组、POI模型组、QR治疗组和阳性药物组，通过组织病理学分析、激素检测、蛋白表达测定等方法评估QR治疗效果。

QR改善了POI大鼠卵巢组织的病理状况

HE染色结果显示，QR干预能显著改善POI大鼠卵巢病理状态，减少闭锁卵泡数量，增加生长卵泡和成熟卵泡。Masson染色显示QR治疗组卵巢组织纤维化程度明显减轻，SA-β-Gal染色表明QR能有效抑制卵巢细胞衰老。

QR调节了POI大鼠的性激素浓度水平

与对照组相比，POI组大鼠血清FSH和LH水平显著升高，AMH和E2水平明显降低。QR干预后能显著提高血清AMH和E2水平，降低FSH和LH水平，调节激素平衡。

QR减轻了POI大鼠卵巢组织的氧化应激

POI组大鼠卵巢组织超氧化物歧化酶(SOD)活性降低，丙二醛(MDA)含量升高，血清谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性降低。QR治疗能显著提高SOD活性和GSH-PX水平，降低MDA含量，缓解氧化应激损伤。

QR抑制了POI大鼠卵巢细胞凋亡

TUNEL染色显示QR能显著减少POI大鼠卵巢细胞凋亡。Western blot和免疫组化结果进一步证实，QR可上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，下调促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表达，抑制细胞凋亡过程。

QR抑制了POI大鼠卵巢组织中PARP1表达和GSK3β活性

免疫荧光和Western blot结果显示，QR能显著抑制PARP1蛋白表达，降低GSK3β磷酸化水平，表明QR可通过调控PARP1/GSK3β信号通路发挥卵巢保护作用。

该研究创新性地发现PARP1可能是QR治疗卵巢功能不全的可行靶点。研究结果表明，QR通过靶向抑制PARP1表达和GSK3β活性，调节Bcl-2/Bax/Caspase-3凋亡通路，抑制氧化应激和细胞衰老过程，从而改善CTX诱导的POI。这一发现不仅为理解QR的卵巢保护机制提供了新的视角，也为化疗所致卵巢功能损伤的防治提供了潜在的治疗策略。

研究的不足之处在于口服QR的生物利用度有待提高，需要开发新的给药策略。此外，关于PARP1和GSK3β在POI发病机制中的相互作用及其在关键信号通路中的调控作用仍需进一步探索。未来研究将重点开展体外实验验证QR干预POI的机制，并深入探讨这些相互作用在调节卵巢功能障碍关键信号通路中的作用，以全面阐明QR改善POI的作用机制。

基于QR的安全性，将其开发为预防POI的功能性食品成分或日常保健品原料具有潜在应用价值。然而，QR治疗卵巢功能障碍的有效性和安全性仍需进一步临床试验验证，以探索最佳给药方案、治疗时机，并评估其长期效果和潜在副作用。这项研究为化疗所致POI的防治提供了新的思路和理论依据，丰富了QR的潜在临床应用价值。