卵巢切除术在阿尔茨海默病临床前小鼠模型中减弱相关表型的作用机制研究

《Scientific Reports》：Ovariectomy attenuates phenotypes related to Alzheimer’s disease in a preclinical mouse model and in C57BL/6 J mice

本研究针对女性阿尔茨海默病(AD)高发风险与围绝经期激素变化的关系，通过卵巢切除术(OVX)处理AppNL-G-F/NL-G-F基因敲入小鼠模型，系统评估了卵巢激素缺失对AD相关行为表型和病理特征的影响。研究发现OVX不仅恢复了AD模型小鼠的焦虑样行为异常，还增强了恐惧记忆任务表现，并降低了野生型小鼠的Aβ沉积。该研究为理解性激素在AD发病机制中的作用提供了新的实验证据，对开发性别特异性AD防治策略具有重要意义。

　　

女性罹患阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的风险显著高于男性，而围绝经期的激素变化被认为是重要风险因素。尽管通过动物模型研究已初步探讨了卵巢激素与AD的关联，但早期AD阶段与卵巢激素的确切关系仍不明确，主要原因在于缺乏合适的动物模型。App基因敲入小鼠模型携带单基因突变，能有效模拟早期淀粉样蛋白病理，为研究这一关系提供了理想工具。

在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，研究人员通过双侧卵巢切除术(ovariectomy, OVX)处理野生型(WT)和App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠，采用综合行为测试电池系统评估了卵巢激素缺失对AD相关表型的影响。研究团队在18周龄时对小鼠进行手术处理，从35周龄开始进行系列行为学测试。

关键技术方法

研究采用App^{NL-G-F/NL-G-F}基因敲入小鼠模型，通过综合行为测试电池（包括开场实验、高架十字迷宫、恐惧条件反射等）评估行为表型，利用免疫荧光染色分析脑组织Aβ沉积，所有行为数据通过图像分析系统自动采集。

研究结果

OVX诱导WT小鼠体重增加，但对App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠无影响

OVX处理显著增加了WT小鼠的体重，而App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的体重在OVX与假手术组间无显著差异，表明AD模型小鼠对OVX诱导的体重增加具有抵抗性。

OVX降低WT小鼠刻板行为并损害运动协调，但不影响App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠

在开场实验中，OVX降低了两种基因型小鼠的运动活性，但仅WT小鼠的刻板行为计数显著减少。旋转棒测试显示OVX显著缩短了WT小鼠的跌落潜伏期，而App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的运动协调能力不受OVX影响。

OVX诱导WT小鼠社交能力缺陷，但不影响App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠

三室社交趋近测试表明，OVX处理使WT小鼠丧失了对陌生小鼠的显著偏好，而App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的社交行为未受OVX显著影响。

OVX逆转App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的抗焦虑表型

高架十字迷宫实验显示，App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠表现出开放臂进入百分比和时间百分比增加的低焦虑样行为，而OVX处理使这些指标恢复至WT水平。

OVX对工作记忆任务表现影响有限

Y迷宫和T迷宫测试表明，OVX处理不影响两种基因型小鼠的空间工作记忆表现，尽管OVX增加了WT小鼠的试验潜伏期。

OVX增强恐惧记忆任务表现

恐惧条件反射测试显示，OVX处理显著增强了WT小鼠的条件性恐惧记忆，在训练后30天的长期记忆测试中，OVX处理的小鼠仍保持较高的冻结反应比例。

OVX降低WT小鼠的Aβ染色信号

免疫组化分析发现，OVX处理显著降低了WT小鼠脑内的Aβ沉积，特别是在海马区域，而App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠的Aβ沉积未受OVX影响。

结论与意义

本研究首次系统揭示了OVX在临床前AD模型中的复杂作用：一方面，OVX恢复了AD模型小鼠的焦虑样行为异常；另一方面，它增强了恐惧记忆表现并降低了WT小鼠的Aβ沉积。这些发现挑战了传统认为雌激素缺失必然加剧AD病理的观点，提示卵巢激素缺失可能通过激活代偿机制减轻某些AD相关表型。

研究结果表明，App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠对OVX诱导的某些行为表型具有抵抗性，可能与AD病理早期已发生的神经炎症改变有关。值得注意的是，OVX对恐惧记忆的增强作用可能反映了对杏仁核-海马-前额叶环路的特异性调节，而非普遍性的认知改善。

该研究为理解性别差异在AD发病中的作用提供了重要见解，提示卵巢激素变化与AD病理存在复杂的时空依赖性相互作用。App^{NL-G-F/NL-G-F}小鼠模型作为研究早期AD干预策略的有效工具，为开发针对女性AD风险的防治方案奠定了实验基础。未来研究需要进一步阐明OVX保护作用的分子机制，并探索这些机制是否在雄性个体中同样存在。