HIV感染母亲乳汁色氨酸代谢紊乱与子代健康风险关联的新发现

《Nature Communications》：Altered milk tryptophan and tryptophan metabolites in women living with HIV

本研究针对HIV感染母亲（WLWH）所生婴儿（CHEU）高发病率与死亡率的临床难题，通过大规模代谢组学分析发现，WLWH乳汁中存在色氨酸（Tryptophan）系统性耗竭和犬尿氨酸（Kynurenine）通路异常激活，并鉴定出新型抗病毒核苷ddhC的显著升高。该研究首次揭示HIV相关慢性炎症通过干扰色氨酸代谢影响乳汁成分，为CHEU的免疫与神经发育异常提供了潜在机制解释，对改善WLWH子代健康具有重要临床意义。

　　

在全球范围内，每年约有130万儿童出生在HIV感染母亲（Women Living with HIV, WLWH）的家庭。尽管这些儿童大多未被HIV感染（称为HIV暴露未感染儿童，CHEU），他们仍面临比非暴露儿童高2-3倍的死亡风险，且更易出现生长迟缓、认知障碍和感染相关疾病。尤其在中低收入国家，母乳喂养是降低婴儿死亡的关键措施，但WLWH的乳汁成分是否潜藏健康风险，一直是未解之谜。

以往研究显示，即使WLWH接受抗逆转录病毒治疗（Antiretroviral Therapy, ART），其体内持续的慢性炎症和免疫激活状态仍可能通过乳汁影响婴儿发育。色氨酸（Tryptophan）作为必需氨基酸，是血清素（Serotonin）和犬尿氨酸（Kynurenine）等神经活性物质的前体，其代谢紊乱与免疫失调、神经系统异常密切相关。然而，WLWH的乳汁色氨酸代谢是否异常，及其对CHEU健康的影响，尚缺乏系统研究。

为此，美国加州大学洛杉矶分校等机构的研究团队在《Nature Communications》发表论文，通过对赞比亚和海地队列的纵向乳汁样本进行代谢组学分析，揭示了WLWH乳汁中色氨酸代谢的显著改变，并发现一种新型抗病毒分子ddhC的积累。研究不仅深化了对HIV相关代谢紊乱的理解，更为干预CHEU健康风险提供了新靶点。

关键技术方法概述

研究整合多队列样本与多组学技术：首先，对赞比亚独家母乳研究（ZEBS）中326名WLWH和未感染女性（WWoH）的1599份纵向乳汁样本进行非靶向代谢组学分析；其次，采用靶向质谱法定量色氨酸和犬尿氨酸，并计算KT比值（Kynurenine/Tryptophan ratio）；最后，通过串联质谱鉴定未知代谢物X-12127为3'-脱氧-3',4'-双脱氢胞苷（ddhC），并在海地独立队列中验证核心发现。

研究结果

1. HIV感染显著改变乳汁代谢组特征

通过对18个月哺乳期的纵向样本分析，研究发现HIV感染是影响乳汁代谢组的关键因素（方差解释度0.19%，p<0.001），共鉴定出103种代谢物水平显著改变。其中色氨酸、二甲基精氨酸（Dimethylarginine）、胞嘧啶（Cytosine）和未知物X-12127在WLWH乳汁中持续异常（p<0.001），且随机森林模型进一步验证这些代谢物对HIV状态具有高预测价值。

2. 色氨酸代谢通路异常是核心特征

WLWH乳汁中色氨酸水平显著降低，而犬尿氨酸及KT比值（IDO活性标志）持续升高（p<0.001）。靶向定量证实该趋势：WLWH的乳汁色氨酸浓度仅为0.367 μg/mL（WWoH：0.572 μg/mL），KT比值升高约1.5倍。进一步分析显示，乳汁与血浆色氨酸水平高度相关（r=0.66），且乳汁/血浆比值在WLWH与WWoH间无差异，表明异常源于系统性色氨酸耗竭而非局部代谢。

3. 未知代谢物X-12127被鉴定为抗病毒核苷ddhC

通过高分辨质谱与标准品比对，研究首次发现X-12127为3'-脱氧-3',4'-双脱氢胞苷（ddhC），即天然抗病毒核苷酸ddhCTP的游离碱基。ddhC在WLWH乳汁中显著升高，且与干扰素诱导的病毒抑制蛋白Viperin相关，提示其可能作为慢性病毒感染的生物标志物。

4. 独立队列验证代谢特征的普适性

在海地队列（WLWH均接受ART）中，胞嘧啶、甲硫氨酸亚砜等代谢物仍显著异常，KT比值升高趋势一致，表明HIV相关代谢紊乱在治疗背景下依然存在，但强度减弱。

结论与意义

本研究系统揭示了WLWH乳汁中色氨酸代谢紊乱的全局图景：HIV感染通过诱导I型干扰素反应，激活吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）通路，导致系统性色氨酸耗竭和毒性代谢物积累。这一改变可能通过母乳喂养影响CHEU的免疫发育（如Th17/Treg细胞失衡）、神经功能（血清素合成不足）及生长（色氨酸限制）。同时，ddhC的发现为理解慢性病毒感染与先天免疫互作提供了新视角。

尽管研究存在ART未普及队列的局限性，但其揭示的代谢特征为未来干预提供了方向：例如，评估CHEU的色氨酸补充策略，或联合IDO抑制剂调控KT通路。该成果不仅深化了对“母乳成分-婴儿健康”关联的认知，更为改善全球CHEU的长期健康结局奠定了科学基础。