多队列高维蛋白质组学揭示淋巴癌亚型早期风险标志物：EPIC前瞻性研究

《Nature Communications》：Multi-cohort high-dimensional proteomics reveals early risk markers for lymphoid cancer subtypes

本研究通过SOMAscan-7K平台对EPIC队列4565例样本进行6412种血浆蛋白检测，发现500余个蛋白-淋巴瘤关联。关键通路涉及BCR信号、NF-κB激活等，70%-95%的顶级标志物在UK Biobank（Olink）和ARIC（SOMAscan）队列获得验证。时间分层显示部分标志物在诊断前十余年即出现，为淋巴瘤风险分层和早期干预提供新策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，淋巴瘤是一组高度异质性的疾病，其发病机制复杂且早期诊断困难。尽管某些淋巴瘤亚型存在明确的前驱病变（如单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）先于慢性淋巴细胞白血病（CLL）发生，t(14;18)易位B细胞先于滤泡性淋巴瘤（FL）出现），但在分子层面对淋巴瘤早期发生过程的理解仍存在巨大空白。循环蛋白质作为疾病过程的“分子信使”，不仅参与淋巴瘤的早期发病机制，还能反映机体对肿瘤的免疫应答，因此成为探索早期诊断标志物的理想切入点。

以往研究虽已发现sCD23、CXCL13等蛋白在淋巴瘤诊断前数年甚至数十年就出现异常，但受限于检测通量（通常仅能分析数百至数千种蛋白质）以及缺乏跨平台、多队列验证，这些发现的临床应用价值有限。为此，由乌得勒支大学P. Martijn Kolijn博士和维梅伦教授领衔的国际团队，在《Nature Communications》上发表了题为“多队列高维蛋白质组学揭示淋巴癌亚型早期风险标志物”的重要研究，通过迄今最大规模的前瞻性蛋白质组学分析，揭示了淋巴瘤发生早期的关键分子事件。

研究团队采用多中心验证策略，主要依托欧洲癌症与营养前瞻性调查（EPIC）队列的4565名参与者（包含484例淋巴瘤病例，中位随访9年），使用SOMAscan-7K平台检测了6412种血浆蛋白。通过病例-队列研究和Prentice加权Cox回归模型，不仅识别出淋巴瘤相关的关键蛋白标志物，还利用美国社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究和英国生物银行（UK Biobank）队列进行跨平台验证，确保发现的可靠性。

关键技术方法包括：1）基于EPIC、ARIC、UK Biobank三大前瞻性队列的样本资源；2）SOMAscan-7K和Olink两种高通量蛋白质组学平台；3）病例-队列设计结合Prentice加权Cox回归分析；4）时间分层分析（诊断前>10年、5-10年、<5年）；5）通路富集分析（KEGG数据库+活性子网络算法）。

蛋白质与B细胞淋巴瘤的关联

在330例B细胞淋巴瘤（BCL）分析中，共发现157个独特蛋白关联（173个适配体），其中139个与风险升高相关。显著富集的蛋白家族包括Fc受体家族、信号素家族、肿瘤坏死因子（TNF）超家族等。通路分析显示，细胞因子信号、B细胞受体（BCR）信号、NF-κB激活等淋巴瘤核心通路被显著激活。值得注意的是，时间分层分析揭示sCD23、FCMR等蛋白在诊断前10年以上即可检测到异常，而CXCL13、FDCSP等蛋白在诊断前5-10年显著上升。

B细胞淋巴瘤亚型特异性分析

针对CLL、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、FL和多发性骨髓瘤（MM）的亚型分析显示出明显的异质性。CLL关联蛋白数量最多（589个），涉及剪接体、碱基切除修复等通路；DLBCL主要富集于PD-1信号、T细胞受体信号；MM则特异性关联浆细胞活化标志物（如sBCMA、SLAMF7）。轨迹分析显示，sBCMA在MM患者中随诊断时间临近呈线性上升，而FCMR在CLL中持续增长。

生发中心与非生发中心来源B细胞淋巴瘤的差异

通过区分生发中心来源（DLBCL、FL等）与非生发中心来源（CLL、套细胞淋巴瘤等）淋巴瘤，研究发现生发中心组特异性关联FDCSP、CCL21等生发中心微环境蛋白，而非生发中心组以FCMR、SEMA4A等为主。这提示不同发病机制的淋巴瘤具有截然不同的分子特征。

跨队列验证凸显标志物可靠性

在EPIC中发现的顶级标志物（如前20个FDR显著蛋白）在ARIC队列中验证一致性达85%-95%（HR相关性r=0.68-0.82），在UK Biobank中也达到70%-95%的 nominal 显著性。其中sCD23、FCRL3、CXCL13等蛋白在三大队列中均显示出一致关联，证实了这些标志物的跨人群稳健性。

讨论与展望

该研究通过大规模蛋白质组学首次系统描绘了淋巴瘤发生前的分子演变图谱：① 部分蛋白标志物（如FCMR、sBCMA）在诊断前十余年即可检测，为超早期干预提供窗口期；② 不同淋巴瘤亚型具有特异性的蛋白特征，支持其作为独立疾病实体进行精准防控；③ 标志物与已知疾病驱动通路（如BCR信号、NF-κB）的高度重叠，提示早期病变与临床期疾病共享核心生物学机制。

值得注意的是，循环中检测到的多为细胞表面蛋白（如CD28、CD72），其升高可能源于恶性细胞的蛋白脱落或免疫细胞活化。未来研究需结合单细胞技术明确蛋白来源，并探索与cfDNA（cell-free DNA）检测联用，区分癌前炎症状态与潜伏肿瘤。尽管淋巴瘤早期干预仍面临挑战（如惰性淋巴瘤的治疗风险-获益平衡），但该研究鉴定的标志物群为风险分层、靶向预防及病因学研究提供了重要分子基础。正如作者所言，“ bridging early molecular alterations to overt malignancy ”，这些发现为实现淋巴瘤的精准早期干预奠定了坚实基础。