综述：Hsp70分子伴侣网络的调控机制

《Nature Reviews Molecular Cell Biology》：Mechanisms and regulation of the Hsp70 chaperone network

这篇综述系统阐述了Hsp70分子伴侣网络通过协同J结构域蛋白(JDPs)和核苷酸交换因子(NEFs)实现"选择性混杂"的分子机制。文章重点揭示了50种人源JDPs通过特异性/通用性结合模式赋予Hsp70底物选择性的精密调控策略，其功能重要性堪比近600种E3泛素连接酶。这些发现为衰老相关蛋白质折叠疾病提供了新的干预思路。

　　

分子伴侣网络的精密调控机制

70-kDa热休克蛋白（Hsp70）分子伴侣在维持细胞蛋白质稳态中扮演核心角色，通过精确调控蛋白质折叠、复合物组装、膜转运及质量控制等关键生命活动。最新研究发现Hsp70通过"选择性混杂"策略实现功能特异性——既能与大量底物蛋白发生相互作用，又可有效避免非特异性结合。

协同因子的精密分工

J结构域蛋白（JDPs）和核苷酸交换因子（NEFs）构成Hsp70功能执行的关键调控模块。50种人源JDPs根据功能特征可分为三类：将Hsp70招募至特定亚细胞位点的"招募者"、具有高特异性结合位点的"专家型"以及采用多价结合模式的"通才型"。这种精细分工使JDPs能够以媲美600种E3泛素连接酶的精度指导底物识别。

底物命运的决定机制

JDPs与NEFs通过动态调控Hsp70-底物复合物的构象变化，决定蛋白质的最终命运。二者协同作用引导底物进入不同的质量控制通路：正确折叠的蛋白质被导向功能通路，而错误折叠的蛋白质则被标记降解。这种双向调控确保了蛋白质稳态的精确维持。

疾病干预的新视角

对Hsp70-JDPs-NEFs调控网络的深入解析，为治疗衰老相关蛋白质折叠疾病提供了新思路。通过特异性靶向不同JDPs亚型或调控节点，有望实现更精准的病理干预，为阿尔茨海默病、帕金森病等构象疾病开辟新的治疗途径。