药物重定位预防精神病：针对青春期大脑重塑异常机制的新策略

《npj Mental Health Research》：Repurposing medications to prevent psychosis

本文针对当前干预措施对精神病高危人群预防效果有限的问题，系统回顾了青春期大脑重塑异常与精神分裂症风险的机制关联，提出了通过药物重定位策略靶向神经元发育、突触修剪、髓鞘形成等核心病理过程的新思路，为精神病一级预防提供了创新性治疗靶点。

　　

在精神健康领域，一个令人困惑的现象长期困扰着研究人员：许多最终被诊断为精神分裂症（SZs）的个体，在童年期就已表现出认知和行为异常，但典型的幻觉、妄想等精神病症状却往往延迟至青春期或成年早期才出现。这一临床观察提示，青春期大脑重塑的关键时期可能是精神病发生的关键时间窗口。然而，当前针对高危人群的预防干预措施——包括心理社会治疗、生活方式调整甚至抗精神病药物——效果均不尽如人意，转化率仅能有限降低。

在这一背景下，由Bruce M. Cohen领衔的研究团队在《npj Mental Health Research》上发表了一项前瞻性研究，系统梳理了精神病发展的潜在机制，并创新性地提出"药物重定位"策略——即利用现有药物治疗精神病风险。研究团队指出，青春期大脑经历着剧烈的结构性重组：灰质减少伴随突触修剪，白质增加反映髓鞘形成加速，这一过程需要神经元与胶质细胞（包括少突胶质细胞和星形胶质细胞）的精密协作，以及线粒体能量代谢的充分支持。当这些内在过程出现紊乱，可能导致神经连接异常，最终引发精神病。

为验证这一假说，研究团队整合了多学科证据：脑成像研究揭示了高危人群在灰质减少、白质发育和能量代谢方面的异常；基因组学分析识别出与神经发育、突触功能、髓鞘形成相关的基因集；而通过诱导多能干细胞（iPSC）技术获得的患者来源脑细胞模型，则直观展示了细胞自主性的发育和功能缺陷。值得注意的是，这些独立研究路径得出了高度一致的结论：精神病风险与神经元和胶质细胞发育异常、突触重塑受损、髓鞘形成不足、能量产生改变以及免疫功能紊乱这五大核心过程密切相关。

基于这些机制，研究团队筛选出一系列已用于其他疾病治疗的药物，这些药物恰好靶向上述异常过程。例如：GLP-1激动剂（如semaglutide）可调节能量代谢并诱导髓鞘形成；米诺环素具有抗炎和减少突触修剪作用；吡格列酮通过激活PPARγ改善能量代谢；芬戈莫德可促进髓鞘形成和神经发生。这些药物已在青少年中用于治疗糖尿病、痤疮或多发性硬化症，安全性资料较为完善，为临床试验提供了便利。

研究采用的主要技术方法包括：多模态脑成像技术追踪青春期大脑结构变化；全基因组关联分析（GWAS）识别风险基因集；诱导多能干细胞（iPSC）技术将患者体细胞重编程为神经前体细胞、神经元和胶质细胞，用于模拟神经发育过程；以及类器官和 assembloid 模型研究多细胞相互作用。

影像学发现与青春期大脑重塑

研究发现，健康青春期最显著的变化是谷氨酸能突触减少和兴奋/抑制平衡改变，这些变化在14-24岁 psychosis 风险高峰期最为突出。高危人群呈现进行性皮质变薄，尤其在颞上回区域，这种灰质减少在明显精神病症状出现前即可被观测到。同时，白质发育异常和能量代谢改变（包括糖酵解和线粒体呼吸异常）也是早期特征。

基因组风险因素

遗传因素贡献了60-80%的精神病风险。虽然单个基因作用微小，但风险基因显著富集于特定功能通路：包括突触功能、神经元发育、少突胶质细胞和星形胶质细胞发育、线粒体功能等。许多在青春期重新激活的发育基因与精神病风险基因存在大量重叠。

细胞过程关联

iPSC研究显示，患者来源的神经前体细胞在分化为兴奋性/抑制性神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞过程中存在固有缺陷。细胞模型还揭示了神经-胶质相互作用异常、突触发生受损以及能量代谢障碍，与影像学和基因组发现高度一致。

证据整合

多学科证据共同指向五大核心异常过程：神经元和胶质细胞发育与功能异常、突触重塑受损、髓鞘形成不足、能量产生改变和免疫功能紊乱。这些过程相互影响，共同导致大脑连接异常，解释了为何精神病首次发作多发生于大脑重塑高峰期。

识别支持健康大脑重塑的药物

基于上述机制，研究提出了具有潜力的药物重定位候选：包括GLP-1激动剂、四环素类抗生素、加巴喷丁类药物、PPARγ激动剂、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂等。这些药物通过调节神经发育、髓鞘形成、能量代谢和炎症反应等关键通路，有望纠正高危人群的大脑重塑异常。

下一步骤

研究建议优先选择耐受性良好的药物（如抗炎药或加巴喷丁类药物）开展临床试验。同时强调，针对青春期大脑重塑的干预应结合心理社会治疗、健康饮食和体育锻炼，可能产生协同预防效果。

该研究的重大意义在于突破了传统抗精神病药物的局限，将预防关口前移至神经发育关键期。通过药物重定位这一务实策略，有望加速找到能够支持健康大脑发育的安全有效干预措施。毕竟，正如研究所强调："预防总是优于治疗"，一旦大脑完全发育成熟，再试图修复其神经环路和连接将变得异常困难。支持健康发育不仅是更实用的策略，也应更为有效。这一创新性框架为精神病预防研究开辟了新途径，虽然前路仍面临临床试验设计、资金投入等挑战，但已有药物的可用性为快速验证这一理念提供了难得机遇。