综述：缺氧诱导因子-1α在结肠癌进展和转移中的作用

《International Journal of Clinical Oncology》：The role of hypoxia-inducible factor-1α on colon cancer progression and metastasis

本综述系统阐述了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在结肠癌（CRC）恶性进展中的核心作用。文章聚焦于肿瘤缺氧微环境，剖析HIF-1α如何通过调控免疫逃逸、癌症干细胞（CSCs）富集、上皮-间质转化（EMT）、血管生成及糖酵解等多条通路，驱动肿瘤转移与耐药，为靶向HIF-1α的结肠癌治疗策略提供了重要理论依据。

　　

Abstract

尽管临床肿瘤学的技术和研究取得了进步，结肠癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。肿瘤微环境中的低氧条件，以氧含量降低为特征，已被证实与多种癌症的肿瘤发生有关。作为主要的缺氧转录因子，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通过与多种分子通路和致癌功能相互作用来促进肿瘤进展。多项研究表明，HIF-1α可以通过多种机制刺激下游靶基因，从而促进结肠肿瘤细胞的生长和发展，这些机制包括免疫逃逸、癌症干细胞富集、转移、侵袭、血管生成和糖酵解。在本篇综述中，我们全面讨论了在缺氧肿瘤微环境中，HIF-1α促进结肠癌生长和进展的机制和功能。

缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与肿瘤缺氧

肿瘤的快速生长往往导致其内部血管系统供氧不足，从而形成独特的缺氧微环境。在这种条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）作为细胞感受和适应缺氧的核心调控因子，其稳定性显著增加。HIF-1α与HIF-1β异源二聚化后，结合至靶基因启动子区的缺氧反应元件（HRE），启动一系列适应性转录程序，在结肠癌的发生发展中扮演了“总开关”般的角色。

HIF-1α驱动结肠癌恶性进展的多维机制

HIF-1α通过调控下游众多靶点，从多个层面助推结肠癌的进展。在能量代谢方面，HIF-1α通过上调葡萄糖转运蛋白（如GLUT1）和糖酵解关键酶（如己糖激酶2、乳酸脱氢酶A），将细胞代谢重编程为以糖酵解为主（即Warburg效应），即使在有氧条件下也是如此，这为肿瘤细胞的快速增殖提供了生物合成前体和能量。

在血管生成方面，HIF-1α直接转录激活血管内皮生长因子（VEGF）等关键促血管生成因子，刺激肿瘤内部形成大量结构异常、功能不全的新生血管，这不仅为肿瘤生长提供营养，也为癌细胞进入循环系统创造了通道。

在侵袭和转移方面，HIF-1α诱导上皮-间质转化（EMT）相关分子（例如降低E-钙黏蛋白表达，增加N-钙黏蛋白和波形蛋白表达），增强癌细胞的运动性和侵袭能力。同时，它还能调节基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质，为癌细胞的扩散扫清障碍。

癌症干细胞（CSCs）与免疫逃逸

肿瘤缺氧微环境和HIF-1α的激活被证实能够富集结肠癌干细胞（CSCs）群体。这群细胞具有自我更新和分化潜能，与肿瘤的起始、耐药性和复发密切相关。HIF-1α通过调控如OCT4、NANOG等干细胞相关因子的表达，维持CSCs的干性特征。

此外，HIF-1α在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中也发挥着重要作用。它可以通过上调程序性死亡配体-1（PD-L1）等免疫检查点分子的表达，帮助肿瘤细胞逃避免疫T细胞的识别和攻击，从而实现免疫逃逸。

靶向HIF-1α的治疗前景

鉴于HIF-1α在结肠癌进展中的核心地位，针对HIF-1α及其信号通路的治疗策略已成为研究热点。探索中的方法包括开发HIF-1α的小分子抑制剂、阻断其与共激活因子p300/CBP的结合、以及利用其在高缺氧肿瘤区域特异性激活的特性进行靶向药物递送。

总结而言，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是连接肿瘤缺氧微环境与结肠癌恶性生物学行为的关键分子枢纽。它通过协调代谢重编程、血管生成、侵袭转移、干细胞特性维持及免疫调节等多重途径，驱动结肠癌的进展和转移。深入揭示HIF-1α的复杂调控网络，对于开发新的结肠癌诊断标志物和有效的靶向治疗策略具有至关重要的意义。