p230 BCR::ABL1融合基因阳性de novo骨髓增生异常综合征的克隆演化与治疗挑战

《International Journal of Hematology》：Philadelphia chromosome-positive de novo myelodysplastic syndrome with the p230 BCR::ABL1 fusion gene: a case report

本期推荐：研究团队针对罕见Ph阳性de novo骨髓增生异常综合征(MDS)伴μ-BCR::ABL1(e19a2/p230)转录本的诊疗难题，通过低剂量达沙替尼(20mg/天)干预与系列基因组学监测，首次揭示ASXL1奠基克隆持续存在背景下BCR::ABL1消退与临床疗效分离的现象，为TKI单药疗效评估提供重要循证依据。

　　

在血液肿瘤精准医疗时代，Philadelphia染色体(Ph)阳性骨髓增生异常综合征(MDS)仍是诊断与治疗的特殊挑战。与经典Ph阳性慢性髓系白血病(CML)不同，Ph阳性de novo MDS不仅发病率极低，其分子发病机制和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗反应模式也存在显著差异。尤其当罕见p230 BCR::ABL1融合变异（又称μ-BCR::ABL1）与MDS特征性基因突变共存时，临床决策往往面临"无章可循"的困境。

《International Journal of Hematology》最新发表的个案研究，通过动态基因组监测揭示了Ph阳性MDS中奠基克隆与次级事件的演化关系。研究人员对一例86岁高危MDS患者进行长达8个月的追踪，采用靶向测序（TruSight Myeloid Panel）、RT-PCR、染色体核型分析和FISH等技术，系统描绘了低剂量达沙替尼治疗下克隆组成的动态变化。

病例特征与诊断方法

通过多参数流式细胞术（CD45设门法）确认骨髓存在2.3%原始细胞，结合形态学发现粒系脱颗粒、假性Pelger核异常、巨幼样变幼红细胞及单核巨核细胞等多系病态造血特征。核型分析显示46,XX,t(9;22)(q34.1;q11.2),i(17)(q10)[20]的稳定异常，FISH检测到87%细胞存在BCR::ABL1融合信号，RT-PCR特异性检出e19a2转录本而排除M-BCR变异，最终确诊为MDS伴多系病态造血(MDS-MLD)伴μ-BCR::ABL1。

治疗反应与克隆动力学

低剂量达沙替尼(20mg/天)治疗6个月后，FISH转阴但RT-PCR仍可检测微量BCR::ABL1转录本。值得注意的是，靶向测序显示诊断时存在的CSF3R^T618I、BCOR、SRSF2突变完全清除，唯独ASXL1突变（变异等位基因频率VAF 47.3%）持续存在。输血频率与骨髓病态造血未改善，提示ASXL1奠基克隆对TKI不敏感。

分子病理机制阐释

系列基因组数据支持"二次打击"模型：ASXL1突变作为奠基事件驱动MDS发生，其后获得i(17q)与μ-BCR::ABL1加速疾病进展。这种克隆演化模式与CML中BCR::ABL1作为始动因素的本质区别，解释了为何单纯抑制BCR::ABL1不能逆转MDS表型。等臂染色体17q[i(17q)]作为独立异常，其典型伴随突变SETBP1、SRSF2、ASXL1在本案中部分重现，进一步佐证该异常与表观遗传调控紊乱的关联。

临床启示与展望

本研究首次通过动态基因组监测证明：在Ph阳性de novo MDS中，BCR::ABL1转录本反应不能替代疾病整体控制评估。当ASXL1等不良预后奠基克隆持续存在时，应考虑联合去甲基化药物或异基因造血干细胞移植。对于i(17q)阳性患者，即使获得细胞遗传学缓解，仍需通过NGS监测奠基克隆动态，这对治疗策略调整具有决定性意义。

该案例为罕见Ph阳性MDS的精准分层提供了范式：通过整合核型、FISH、RT-PCR与NGS等多组学数据，识别真正驱动疾病的核心事件，避免过度依赖BCR::ABL1监测指标。未来需要更多病例积累以验证ASXL1突变作为TKI疗效预测标志物的价值，并探索表观遗传靶向药物与TKI的协同作用机制。