使用PBPK-PD模型对接受过和未接受过淋巴细胞清除化疗的实体瘤患者中CAR-T细胞动力学及疗效进行表征

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：Characterization of CAR-T cellular kinetics and efficacy in solid tumor patients with and without prior lymphodepletion chemotherapy using a PBPK-PD model

CAR-T细胞疗法在实体瘤中效果有限，本研究扩展了PBPK-PD模型以分析细胞动力学和抗肿瘤活性，整合了效应/记忆细胞分布、宿主免疫动态（含LDC化疗影响）、患者抗原异质性等多因素，基于4项临床试验数据验证模型可同时解析细胞扩增与抗肿瘤效果，并揭示细胞扩增依赖初始肿瘤负荷和抗原阳性比例。

　　

摘要

尽管在血液系统恶性肿瘤中取得了显著的临床疗效和患者受益，但嵌合抗原受体（CAR）T细胞在实体瘤治疗中的效果仍较为有限。在此，我们扩展并改进了之前描述的小鼠PBPK-PD模型（Singh等人，《mAbs》，2020年），以研究实体瘤患者的细胞动力学（CK）和抗肿瘤活性。该模型能够整合以下方面：（1）外周血（PB）、实体瘤及其他相关组织中效应细胞和记忆细胞表型的差异动力学（n = 8）；（2）有或无淋巴细胞清除化疗（LDC）情况下的宿主-免疫系统动态及其对CAR-T细胞动力学的影响；（3）患者体内的抗原异质性。该模型基于以下一期剂量递增研究中的数字化个体水平CK数据、分类抗肿瘤活性数据及肿瘤抗原表达百分比数据集建立：（A）多种癌症适应症的抗间皮素CAR-T细胞（n = 15，包含有无LDC的队列）；（B）gavocabtagene自体细胞（n = 7，包含有无LDC的队列）在多种适应症中的应用；（C）抗糖蛋白3 CAR-T细胞在晚期肝细胞癌中的应用（n = 13，剂量范围为0.7–51.8亿个细胞）；（D）抗PSMA/TGFβ CAR-T细胞在前列腺癌中的应用（n = 10，包含有无LDC的队列）。所开发的临床PBPK-PD模型能够同时分析每个病例研究的CK数据和分类抗肿瘤纵向数据，同时考虑每位患者体内表达抗原的肿瘤负荷。此外，该模型还考虑了LDC后宿主T细胞群体的动态，这些T细胞与CAR-T细胞竞争治疗后的整体扩增和存活。通过模型模拟发现，CAR-T细胞的扩增程度取决于初始肿瘤负荷和表达抗原的肿瘤比例。该PBPK-PD模型可作为未来研究工具，有助于深入理解针对实体瘤的细胞疗法的CK-PD行为机制。