由组蛋白乳酸化驱动的单核细胞衍生的外泌体骨膜蛋白促进了视网膜新生血管的形成

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Monocyte-derived exosomal periostin driven by histone lactylation contributes to retinal neovascularization

视网膜新生血管化（RNV）的全身性调控机制及治疗靶点研究。外泌体periostin（POSTN）通过稳定HIF-1α促进RNV，单核细胞糖酵解增强及H4K8乳酸化上调是其关键机制，二甲双胍可抑制此过程。

　　

重要性

视网膜病变中的新生血管形成是导致不可逆视力丧失的主要原因。虽然视网膜局部缺氧和缺血是已知的驱动视网膜新生血管形成的病理因素，但系统因素的贡献仍不甚明了。我们发现，增殖性糖尿病视网膜病变患者的血液单核细胞以及暴露于高葡萄糖环境或缺氧状态下的单核细胞中，组蛋白乳酰化程度增加，这会调节外泌体periostin（POSTN）的水平。升高的外泌体POSTN通过稳定缺氧诱导因子-1α来促进视网膜新生血管的形成。针对糖酵解活跃的单核细胞可能成为抑制视网膜病变中新血管形成的新治疗策略。

摘要

外泌体作为信号传递分子，通过输送物质来实现细胞间的交流。本研究观察到增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）患者的血浆中外泌体periostin（POSTN）水平升高。单核细胞参与了POSTN水平的升高，而删除髓系细胞中的Postn基因可减少视网膜新生血管的形成。从PDR患者血液或高葡萄糖环境下分离出的单核细胞表现出更强的糖酵解活性以及更高的组蛋白乳酰化程度，尤其是H4K8的乳酰化（H4K8la）。敲除髓系细胞中的己糖激酶2（Hk2）可降低H4K8la和POSTN的水平，并抑制视网膜新生血管的形成。外源性外泌体POSTN部分逆转了由Postn或Hk2基因缺失引起的血管生成缺陷。从机制上看，外泌体POSTN通过稳定缺氧诱导因子-1α并上调血管生成相关基因的表达来发挥作用。值得注意的是，二甲双胍治疗通过减少单核细胞的糖酵解活性并降低外泌体POSTN的水平来抑制视网膜新生血管的形成。总之，这些发现强调了循环中外泌体POSTN在视网膜新生血管形成中的关键作用，并指出了其作为血管生成性视网膜病变治疗靶点的潜力。