综述：硬化蛋白在心血管疾病发生发展中的作用——一个潜在的生物标志物？

《Advances in Medical Sciences》：The Role of Sclerostin in the Development and Progression of Cardiovascular Diseases- A Potential Biomarker?

本综述系统探讨了糖蛋白硬化蛋白（Sclerostin）在心血管疾病（CVD）中的双重角色。文章指出，作为Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路的关键抑制剂，硬化蛋白不仅调控骨代谢，亦表达于血管平滑肌细胞，参与血管钙化、动脉粥样硬化及炎症过程。尽管现有研究结论存在争议（部分显示其具有心血管保护作用，部分则关联其与风险增加），但本文强调了其在特定病理背景（如慢性肾病）下作为潜在生物标志物和治疗靶点的价值，为心血管疾病的防治提供了新视角。

　　

硬化蛋白：从骨骼到血管的双面角色

硬化蛋白（Sclerostin）是一种主要由骨细胞合成的糖蛋白。研究发现，编码硬化蛋白的SOST基因发生突变，会导致人和动物出现骨增生过度。在骨骼系统中，硬化蛋白扮演着关键角色，它通过抑制Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）信号通路——一条对骨形成和抑制破骨细胞分化为成熟形式至关重要的通路——来调控骨重塑过程。基于对硬化蛋白作用的深入理解，罗莫索单抗（Romosozumab）等靶向硬化蛋白的单克隆抗体药物已被开发出来，用于有效治疗骨质疏松症。

超越骨骼：硬化蛋白在心血管系统的发现

除了在骨细胞中的主要表达，研究人员在肝脏、肾脏以及血管（如升主动脉）的平滑肌细胞中也检测到了硬化蛋白的存在。这提示硬化蛋白的功能可能远超其对骨骼的影响，延伸至心血管系统。然而，硬化蛋白在血管细胞中的确切作用尚未完全阐明。目前假设认为，它可能参与调节血管炎症、钙化以及动脉粥样硬化斑块的形成与发展。

矛盾的证据：保护作用还是风险信号？

关于硬化蛋白在心血管疾病（CVD）中的作用，现有研究呈现出看似矛盾的结论，凸显了其在血管系统中功能的复杂性。

一方面，部分研究将升高的硬化蛋白水平与较低的心血管事件风险联系起来。其潜在机制可能在于硬化蛋白抑制了驱动血管钙化和血管细胞向成骨细胞分化的通路，从而发挥了保护作用。例如，2016年的一项体外研究显示，在主动脉瘤中分离的细胞，其硬化蛋白表达降低；而通过基因工程恢复正常硬化蛋白表达后，这些细胞对动脉瘤进展的敏感性降低，并且与动脉粥样硬化斑块发展相关的炎性细胞因子（如IL-6）的表达也减少了。

另一方面，另一些研究则发现较高的硬化蛋白水平与增加的心血管风险相关，包括动脉粥样硬化、心肌梗死和中风。这可能是机体对血管损伤或炎症产生的一种代偿性反应。

解读矛盾：背景依赖性与影响因素

这些研究结果的分歧可能源于多种因素，包括研究人群的差异（如年龄、基础疾病）、研究方法的不同，以及肾功能、药物使用等混杂因素的影响。更重要的是，硬化蛋白的作用可能具有“背景依赖性”，即在不同的病理状态下发挥不同甚至相反的功能。例如，非经典Wnt信号通路会刺激成纤维细胞、巨噬细胞和内皮细胞，增加IL-6和TGF-β等炎性细胞因子的表达，促进血管壁纤维化和炎症状态，从而驱动动脉粥样硬化病变和主动脉瓣狭窄的进展。硬化蛋白作为Wnt通路的抑制剂，理论上可以对抗这些过程。

有趣的是，对硬化蛋白结构功能的研究揭示了其不同功能域的独立性。SOST基因编码的硬化蛋白包含三个环状结构（loops 1-3）。研究表明，其中的第2和第3环对于抑制骨化至关重要，而目前使用的罗莫索单抗能完全阻断硬化蛋白的活性。然而，基因改造去除第3环的硬化蛋白变体，虽然对骨化过程的抑制能力减弱，但仍能抑制由血管紧张素II诱导的、与主动脉瘤和动脉粥样硬化过程相关的炎性细胞因子（如IL-6, TNF-α）和趋化因子（MCP-1）的表达。这提示硬化蛋白的抗炎作用和其对骨代谢的调节作用可能通过不同的机制实现，为开发更具靶向性的疗法提供了思路。

结论与展望：潜力与挑战并存

综上所述，当前关于硬化蛋白在心血管疾病中作用的证据尚不一致，但无疑指向其在血管系统中扮演着复杂而重要的角色。从传统的骨代谢调节因子，到血管钙化和动脉壁重塑的潜在参与者，硬化蛋白的研究视野正在不断扩大。虽然将其确立为可靠的心血管风险分层生物标志物仍面临挑战，尤其是在区分其因果作用与伴随现象方面，但新兴数据表明，在慢性肾脏病或代谢性疾病等特定人群中，硬化蛋白可能具有重要的诊断和治疗参考价值。未来需要更多的研究来阐明其确切机制，识别调节其作用的因素，并最终评估其临床应用潜力。对硬化蛋白血管效应的更清晰理解，有望为心血管疾病的预防和管理开辟新的途径。

章节选要

研究选择

为探讨硬化蛋白与心血管疾病之间的关联，研究者使用PubMed数据库进行了文献检索，关键词包括“sclerostin”与“cardiovascular risk”、“cardiovascular disease”等组合。检索范围限定在过去10年内发表的原创研究文章。

结论

现有关于硬化蛋白在心血管疾病中作用的证据凸显了其在血管系统内功能的复杂性。一些研究提示其可能通过抑制血管细胞的成骨转化发挥保护作用，而另一些则报告其与更高的心血管风险相关。未来的研究需要解决现有研究间的异质性，并深入探索硬化蛋白在特定心血管病理条件下的具体作用机制。

作者贡献

研究设计、数据收集和文献检索由多位作者共同完成。数据解读和手稿撰写则由指定的作者负责。

数据声明

本研究基于PubMed Central公开数据进行，作为一篇综述文章，未生成新的数据集。

生成式人工智能声明

作者在撰写本文过程中未使用任何AI辅助技术。

财务披露

作者声明无相关资金支持。

利益冲突声明

作者声明无已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本工作报告。