综述：经内镜超声引导下通过穿刺针活检术对胰腺囊性肿瘤的诊断价值：适应症、安全性及研究方向的更新

《Best Practice & Research Clinical Gastroenterology》：Endoscopic Ultrasound Through-The-Needle Biopsy of Pancreatic Cystic Neoplasms: Update on Indications, Safety Profile, and Research Directions

本综述系统阐述了EUS-TTNB（经内镜超声引导下通过穿刺针活检术）在胰腺囊性病变（PCLs）诊断中的进展。文章指出，相较于传统EUS-FNA（超声内镜引导下细针穿刺抽吸术），EUS-TTNB能获取更高质量的组织样本，显著提升诊断准确率（>80%），尤其在鉴别黏液性囊肿（如IPMN、MCN）和高级别不典型增生方面优势明显。尽管存在出血、胰腺炎等风险（约8.6-10.1%），但通过严格患者选择（如避免与主胰管相通的囊肿）和操作规范（如限制活检次数≤2次）可有效控制。文章还强调了EUS-TTNB与二代测序（NGS）等分子技术结合的未来潜力，可进一步优化风险分层和个体化管理。

　　

引言

胰腺囊性病变（PCLs）的检出率随着横断面成像技术的广泛应用而显著增加。大多数PCLs是偶然发现的分支胰管型导管内乳头状黏液性肿瘤（SB-IPMN），其具有恶性潜能，因此精确诊断对于指导临床决策、避免漏诊恶性肿瘤和不必要的手术至关重要。PCLs具有高度异质性，其形态学和影像学特征常常重叠，使得准确诊断充满挑战。然而，精确分类又极为关键，因为包括监测策略和手术决策在内的临床管理很大程度上依赖于组织学类型。

内镜超声（EUS）在PCLs的诊断评估中扮演着核心角色，它既能提供详细的形态学评估（在某些情况下足以做出诊断），又能实现囊液取样和组织获取。然而，即使借助现有的诊断工具，误分类率仍然很高，这凸显出现有诊断路径的局限性以及对改进工具以避免过度治疗和漏诊的需求。

传统的诊断方法，如囊液细胞学检查和生化分析（如淀粉酶、葡萄糖和癌胚抗原CEA），其敏感性有限，据报道诊断率低至28.7%。虽然CEA水平有助于区分黏液性与非黏液性囊肿，但它无法可靠地区分良恶性病变。葡萄糖水平可能提供额外价值，但许多病例仍然无法明确诊断。为了解决这些局限性，内镜超声引导下通过穿刺针活检（EUS-TTNB）应运而生，成为一种有前景的技术，可对囊壁和壁结节进行组织学取样。该技术能够获取上皮和间质，从而进行更准确的病理组织学和免疫组织化学评估，这在黏液性囊肿（如IPMN和MCN）中尤其有用。值得注意的是，EUS-TTNB能够在大约75%的病例中实现组织学分型，相较于单纯细胞学检查是一个显著的进步。

多项研究已经阐述了EUS-TTNB的诊断潜力和安全性，进一步扩展了其临床适用范围，证明了其在罕见和不典型囊性病变中的效用，通过与分子谱分析的结合强化了其价值，并通过真实世界的多中心数据支持了其更一致的应用。

自我们上次发表文章以来的一个关键进展是2025年ESGE（欧洲胃肠内镜学会）关于胰腺组织获取的技术综述的发布，该综述引入了关于EUS-TTNB最佳使用的标准化建议，包括设备选择、穿刺次数和标本处理。这些更新代表了向操作标准化和更个性化、基于证据的PCLs管理迈出的重要一步。

EUS引导下细针穿刺抽吸或活检（EUS-FNA和EUS-FNB）与EUS-TTNB不应被视为相互排斥，而应被视为互补的诊断工具。每种技术根据临床情况提供独特的优势，它们的整合使用可以支持更定制化和有效的诊断策略。

本更新综述旨在阐明EUS-TTNB在PCLs诊断算法中不断演变的作用及其支持更个性化监测和管理策略的潜力。

技术考量与标准化

自问世以来，EUS-TTNB经历了逐步的改进，旨在提高诊断率并减少不良事件（AEs）。然而，正如2024年一篇叙述性综述所强调的，各中心之间的操作技术和方案仍存在相当大的异质性。

最近的研究集中于定义关键的操作变量，例如最佳穿刺次数和标本处理的最佳实践。值得注意的是，ESGE技术综述的一个主要更新涉及每次操作的活检次数。实际上，获取超过两个标本并不会伴随诊断敏感性的增加，反而与AEs风险增加相关。这一观点得到一项2019年回顾性单中心分析的支持，该分析表明，收集两个肉眼可见的组织样本可实现100%的组织学 adequacy，并在74%的病例中实现特定的囊肿组织学分型诊断。同时，收集第三个样本并未提高诊断率，却不必要地增加了AEs风险。

消化系统疾病的准确病理组织学诊断在很大程度上依赖于组织采样的质量和适当的标本处理。这项任务在EUS中尤其具有挑战性，因为操作空间有限、标本尺寸或体积较小以及操作复杂性。此外，2025年ESGE技术综述强调了将标本立即转移至福尔马林以及与病理团队密切协调以确保适当固定和定向的重要性。

一些研究，如Cho等人的研究，表明可见的微钳活检碎片数量较多与诊断成功显著相关（3.9 vs. 2.6；P = 0.011）。然而，其他发现表明，次优的标本处理，例如将多个碎片包埋到单个石蜡块中，可能导致切片不完整和样本丢失。这些局限性可能掩盖了标本数量对诊断率的真实影响，并凸显了标准化处理方案的重要性。

目前，市场上有两种商用微钳设备——Moray?微钳（STERIS）和Micro Bite?钳（MTW Endoscopie Manufaktur）——尚无明确证据表明孰优孰劣。

总体而言，该领域正朝着更规范化的操作方向发展，培训对于更广泛和高质量地采用EUS-TTNB至关重要。这些进步最终可能支持向更个性化的PCLs监测和风险分层模式转变。

安全性考量

EUS-TTNB通常被认为是一种安全的操作，但其仍带有不可忽视的并发症风险。它应在经过严格选择的患者中进行，特别是那些能够耐受手术、有明确活检指征且预期结果将影响临床决策的患者。

与EUS-TTNB相关的AEs据报道发生率约为8.6%至10.1%，一些研究根据技术、穿刺次数和患者选择描述了更广泛的范围，从1%到23%不等。最常见的并发症包括囊内出血（高达5%）、胰腺炎（高达2.3%）、腹痛和感染，而严重事件仍然罕见（约1%）。这些并发症构成一个异质性群体，每种并发症对患者管理、临床决策和长期结局的影响不同。一些不良事件被报告为“事件”，因为它们通常是自限性的，不需要特定的治疗干预。为了最小化这些风险，仔细的患者选择和操作策略（如限制穿刺次数和减少囊内针停留时间）至关重要。此外，ESGE建议避免对与主胰管相通的PCLs进行EUS-TTNB，因为这会增加严重AEs的风险。一项涉及506名接受EUS-TTNB患者的大型多中心研究确定了几个AEs的预测因素，包括年龄>64岁、IPMN诊断、多次EUS-TTNB穿刺以及囊肿抽吸不完全。值得注意的是，接受超过一次活检的IPMN患者风险最高（高达28%），而年龄小于64岁、患有非IPMN囊肿且穿刺次数≤2次的患者风险最低（约1.4%）。

囊内出血，无论是在EUS操作过程中发现还是通过横断面影像学发现，被认为是与EUS-TTNB相关的最常见AE（图1）。然而，它大多是自限性的，不需要特定的治疗干预，因此更准确地应称为可报告的“事件”。

尽管EUS-TTNB术后胰腺炎不常见，但可能具有临床意义。直肠给药的NSAIDs（非甾体抗炎药），如吲哚美辛或双氯芬酸，可能因其良好的安全性、低成本和易用性而提供预防益处。鉴于其与ERCP（经内镜逆行胰胆管造影）术后胰腺炎的病理生理学相似，可考虑在选定的病例中预防性使用NSAIDs。然而，这尚未成为正式建议的主题，需要进一步的研究来确定直肠NSAIDs联合积极的围手术期水化是否能降低EUS-TTNB术后胰腺炎的风险。

关于感染预防，支持在PCLs的EUS-TTNB中常规使用预防性抗生素的证据是有疑问的——这与目前不推荐在FNA中使用的做法不同。尽管在实践中普遍使用，但抗生素并未被普遍推荐。一项2022年意大利倾向评分匹配研究发现，接受抗生素预防和未接受抗生素预防的患者之间感染率无显著差异。总之，迄今为止，尚无数据提供强有力的证据来支持普适性建议。

总而言之，迫切需要建立正式的安全协议，以最大化EUS-TTNB的诊断效益，同时最小化操作风险。

临床适应症与诊断价值

EUS引导下的TTNB自十多年前由Aparicio等人首次临床应用以来，已经取得了实质性的发展。此后，该技术不断改进和验证， consistently 证明其组织 adequacy 优于传统方法，如基于FNA的囊液细胞学检查和生化分析。这些传统方法通常缺乏诊断准确性，特别是在具有高粘度囊液或无明显导管沟通的IPMNs中。EUS-TTNB在胰腺实性和囊性病变的评估中可以增加价值，特别是在诊断那些仅凭细胞学检查具有挑战性或无法诊断的疾病实体方面。

尽管尚未在国际诊断算法中牢固确立，但最近的指南，如ESGE的指南，支持其选择性使用。2025年ESGE技术综述建议在标准EUS-FNA结果不明确且结果可能改变临床管理的情况下使用EUS-TTNB。重要的是，ESGE建议不要对与胰管相通的PCLs进行EUS-TTNB，因为存在严重AEs的风险。

新兴数据表明，EUS-TTNB也可能在黏液性囊肿的不典型增生分级中发挥作用，TTNB样本与手术标本之间显示出良好的一致性。然而，这一应用仍处于研究阶段，因为不典型增生在囊壁内的分布可能不均匀。证据表明需要对囊壁进行多灶性活检以克服囊肿异质性。

EUS-TTNB应用的另一个关键领域是罕见或不典型囊性病变的术前诊断，这些病变常被误分类为黏液性肿瘤，导致不必要的手术切除。事实上，EUS-TTNB的益处似乎在单房或少房性形态学不确定的PCLs病例中更大，这类病变通常包含广泛的病因学。一项回顾性研究分析了26例罕见PCLs，发现EUS-TTNB正确识别了超过90%的囊肿类型，包括囊性神经内分泌肿瘤、淋巴上皮囊肿、支气管源性囊肿和其他罕见实体。EUS-TTNB在92.3%的病例中实现了准确诊断，不良事件发生率低（3.8%），并显著减少了不必要的手术，近一半患者避免了切除。

总之，EUS-TTNB在结果可能直接影响管理决策的不确定囊肿患者中特别有用（区分黏液性与非黏液性病变或检测不典型增生）。此外，它也是评估不典型/不确定囊肿的宝贵工具，组织学上的分型定义可以避免不必要的手术切除和错失治疗机会。相反，具有高风险特征的患者应直接转诊手术，而具有明确良性特征的囊肿最好通过监测管理。由于这些特点，EUS-TTNB有助于减少过度治疗和治疗不足，强调了其在临床实践中具有选择性和互补性的作用。图2总结了一个简明的决策流程图。

分子诊断与风险分层的作用

尽管最近取得了进展，但目前的影像学模式常常不足以可靠地区分良恶性PCLs。虽然国际指南为风险分层提供了有价值的指导，但在不同的临床患者群体中标准化风险评估仍然存在重大挑战。在实践中，可用的指南通常需要根据患者的具体特征和合并症进行定制应用。

近年来，在理解PCLs肿瘤发生和恶性转化的分子机制方面取得了显著进展。对PCLs分子景观的扩展理解显著提高了术前诊断和风险分层的准确性。多项研究表明，不同的PCLs亚型表现出可通过分子检测发现的独特突变谱。这些亚型特异性，例如KRAS和GNAS突变，不仅为分类提供信息，也为预后提供信息。事实上，我们还知道CDKN2A、PIK3CA、SMAD4和TP53等突变可以作为检测晚期肿瘤的生物标志物，突出了分子标志物指导治疗决策的潜力。

然而，PCLs的遗传异质性对准确诊断和风险分层构成了重大挑战。为了解决这个问题，二代测序（NGS）分析被提议作为一种改善分子覆盖度的策略。这些方法旨在更好地捕捉病变的克隆多样性和进展潜力。最近的进展还表明，将分子数据与影像学模式或内镜技术（如针式共聚焦激光内镜nCLE）相结合，可能提供更全面的评估，尤其是在不确定病例中。

基于DNA的分子生物标志物为了解PCLs的生物学行为和分类提供了宝贵的见解。NGS已成为评估PCLs的精准医疗基石，并在提高诊断性能方面显示出巨大的效用。Paniccia等人的一项大型前瞻性研究验证了使用22基因NGS panel（PancreaSeq）对囊液提取的DNA进行分析，实现了高诊断性能，检测晚期肿瘤的敏感性为88%，特异性为98%，识别黏液性囊肿的敏感性为90%，特异性为100%——优于当前的临床指南。类似地，一项最近涉及441名患者的回顾性研究表明，将NGS整合到PCLs评估中提高了诊断精确度，并在超过26%的病例中影响了临床管理，影响了手术决策并改进了亚型分类。

尽管大多数分子检测传统上依赖于囊液，但越来越多的证据支持在可用时使用基于实体组织的采样以提高诊断率。在采样技术中，EUS-TTNB已证明其标本 adequacy 优于EUS-FNA，不仅能够实现稳健的组织学分型和不典型增生分级，还能使用NGS进行分子分析。EUS-TTNB样本已被证明适用于NGS，其 adequacy 率超过80%，并且对诊断IPMN和黏液性囊肿具有高敏感性和特异性。例如，2019年，Rift等人报告EUS-TTNB比基于囊液的分析提供了更优的诊断准确性和诊断率。此外，Astbury等人证明囊壁组织的DNA产量显著高于囊液，壁样本提供了适合NGS的材料。他们证明，将NGS与标准评估相结合，将诊断准确性从63%提高到89.4%。总体而言，基于囊壁组织的NGS检测黏液性囊肿的敏感性为93%，准确性为84%。

现在已知每种PCLs组织型都与一系列特定的关键分子改变相关，这些改变为诊断和预后提供信息（表1）。KRAS和GNAS仍然是黏液性囊肿中最常改变的基因，而肿瘤抑制基因的突变与向恶性肿瘤的进展相关。值得注意的是，KRAS/GNAS与TP53/SMAD4或其他驱动基因的突变共存，在检测晚期肿瘤方面显示出高诊断性能。这些分子特征不仅有助于诊断，而且与向高级别不典型增生或浸润性癌发展的关键生物学步骤相关。目前的证据建议将分子检测（例如KRAS/GNAS）保留给不确定或高风险病变。

然而，NGS也有一些局限性。在黏液性囊肿中，上皮萎缩和低细胞周转等特征会减少DNA向囊液的脱落，从而降低检测灵敏度。为了解决这个问题，未来的方向指向整合DNA/RNA分析和蛋白质组学标志物的联合平台，以提高诊断准确性。

无创生物标志物对于早期检测和纵向监测仍然非常理想。如今，碳水化合物抗原19-9（CA 19-9）是临床实践中唯一常规使用的血液生物标志物。然而，其效用主要限于术后监测，并且对于PCLs的诊断或风险分层，其特异性和敏感性较差。鉴于这些局限性，多项研究致力于识别新的血液来源的生物标志物。新兴候选物，如microRNAs、甲基化特征和代谢组学谱，正在被研究其增强早期检测、改进风险预测和支持无创临床决策的潜力。例如，miR-21已显示出与恶性转化的强关联。尽管数据有前景，但广泛使用的障碍仍然存在。这些技术通常受到高成本和可变可用性等因素的限制。因此，未来的研究必须包括成本效益分析并考虑实施可行性。正在进行的研究专注于开发结合影像学、组织学和分子基因组学数据的集成诊断模型，以更好地指导临床决策。

与其他诊断方式的比较

正如本综述前面所讨论的，PCLs的准确诊断对于指导适当的临床管理至关重要。当前的诊断流程包括一系列基于影像学和内镜的技术，如EUS-FNA、EUS-FNB、EUS-TTNB、nCLE和囊液分子分析。每种方式都有独特的优势和局限性，其诊断性能因病变类型、大小、位置以及每个中心可用的专业知识而异。

尽管先进的诊断工具日益可用，但PCLs管理临床指南的实施仍然不一致。Zouridis等人的一项回顾性研究报告，只有三分之一的患者接受了适当的随访，其中相当一部分患者携带潜在的高风险病变。这些发现强调了需要更好的诊断清晰度和结构化的护理路径，其中先进的组织采样方法如EUS-TTNB可能发挥关键作用。

多学科团队会议也被证明是有益的。研究表明，这些会议可以改变超过30%的PCLs患者的临床管理计划，确保更适当的管理。

EUS-TTNB已成为一种强大的补充方法，能够直接对囊壁和/或壁结节进行取样，以进行组织学、免疫组织化学和分子分析。比较EUS-TTNB与不同模式的应用对于确定其附加价值、最佳适应症以及在多模式诊断策略中的作用非常重要。最近的前瞻性数据表明，EUS-TTNB可以改变大约12%的PCLs患者的临床管理，特别是通过避免对浆液性囊腺瘤进行不必要的监测。

在一项2019年涉及114名患者的多中心前瞻性研究中，EUS-TTNB在诊断黏液性PCLs方面显示出优于EUS-FNA细胞学的诊断性能。EUS-TTNB的组织获取率（83.3%）显著高于EUS-FNA（仅37.7%）。EUS-TTNB也检测到显著更多的黏液性囊肿（53.5% vs. 9.6%）。重要的是，EUS-TTNB结果与手术组织学完全一致（14/14例，100%），而FNA仅在3/14例（21.4%）中显示一致性。这些结果突显了EUS-TTNB优越的诊断率和准确性，特别是在具有挑战性或不确定的病例中。进一步的现实世界证据支持这些发现。一项在中国一家高容量中心进行的为期八年的大型现实世界回顾性研究评估了EUS-TTNB在143名PCLs患者中的疗效。组织获取成功率为97.2%，在有可用组织学诊断的情况下，诊断率为57.5%。这些结果进一步支持了EUS-TTNB在日常临床实践中的可行性和诊断价值，特别是在精确风险分层至关重要的环境中。此外，并发症发生率低，与先前发表的前瞻性研究相当，强化了EUS-TTNB在日常实践中的安全性。

荟萃分析进一步强调了EUS-TTNB的诊断价值。Li等人分析了40项研究（3,641名患者）以评估各种基于EUS的技术对PCLs的诊断性能。他们的研究结果表明，EUS-nCLE和EUS-TTNB在识别黏液性囊肿方面具有最高的优越性指数。值得注意的是，EUS-TTNB在检测恶性囊肿方面也表现出最大的诊断优势。另一项由Gopakumar和Puli进行的荟萃分析评估了EUS-TTNB对PCLs的诊断效用。他们分析了来自11项研究涉及575名患者的数据。作者报告，EUS-TTNB在区分肿瘤性与非肿瘤性囊肿方面的汇总敏感性为76.6%，特异性为98.9%。这些发现支持EUS-TTNB在提高PCLs诊断精确度方面的价值。类似的结果报告了低不良事件发生率，强化了在日常实践中使用EUS-TTNB的安全性和有效性。

EUS-FNA仍然是一种广泛可用、微创且安全性良好的技术。它在临床指南中地位稳固，并且在诊断胰腺实性和囊性病变方面有效。然而，其诊断率受到囊液细胞量低的限制，常常导致结果不明确。

一项对15项研究（755名患者）的荟萃分析评估了基于EUS-FNA细胞学在区分恶性与良性PCLs方面的诊断准确性，使用手术病理学作为参考标准。汇总的敏感性和特异性分别为62%和96%，ROC曲线下面积（AUC）高（0.94）。该研究得出结论，虽然EUS-FNA细胞学具有高度特异性，但其有限的敏感性凸显了需要补充诊断方法来提高恶性PCLs的检测。

EUS-nCLE允许通过将经荧光素准备的微型探头经19G穿刺针推进囊肿腔中进行实时显微成像。该技术需要专门的设备和专业知识，限制了其可及性和全球普适性。

一项全面的荟萃分析评估了EUS-nCLE在PCLs中的诊断性能，报告汇总敏感性为90%，特异性为96%，ROC曲线下面积（AUC）为0.94。虽然直接的头对头比较有限，但证据支持nCLE作为PCLs诊断评估中的宝贵工具，特别是在专科中心使用时。其提供实时显微成像的能力可以增强诊断信心，尤其是在与其他模式整合到多模式诊断策略中时。

总之，目前的证据表明，EUS-TTNB相较于传统细胞学检查提供更优的诊断率和准确性，越来越多的证据支持其常规用于不确定或高风险病变。然而，未来的研究应包括成本效益分析，因为大多数可用研究侧重于诊断性能而非长期临床和经济结果。此外，应进一步研究操作者学习曲线对诊断成功和安全性的影响，以标准化各中心的实践。

局限性与未来展望

尽管支持使用EUS-TTNB诊断PCLs的证据越来越多，但其广泛应用仍存在显著局限性。大多数可用研究是观察性的，并在单中心环境下进行，缺乏提供高水平证据的随机对照试验。此外，现有研究大多起源于三级中心并由经验非常丰富的内镜医师执行，这可能限制研究结果的普适性。而且，EUS-TTNB的诊断性能很可能受到操作者经验的影响；因此，培训路径和标准化认证仍然未定义，引发了在低容量中心可重复性的担忧。此外，设备设计和性能的差异可能影响样本质量，进而影响诊断率。

同样重要的是要注意，不同中心之间的操作异质性阻碍了结果的可比性和可重复性。当前的研究往往未能以标准化方式整合组织学和分子数据，限制了它们定义诊断算法的能力。此外，在组织学发现的解释上存在显著的观察者间变异性，这影响了跨中心和跨研究的诊断一致性。缺乏针对TTNB衍生的组织学和分子结果的标准化报告系统进一步复杂化了数据解释和跨研究比较。

迫切需要具有标准化方案的多中心前瞻性试验，这些试验应结合组织病理学评估和分子谱分析，以改进风险分层并指导患者管理。解决这些差距对于完善EUS-TTNB在诊断路径中的作用和确保一致、基于证据的临床决策至关重要。

数字病理学的最新进展可能有助于克服与EUS-TTNB相关的一些技术局限性，特别是诊断所需的标本尺寸。一项2023年的试点研究表明，使用VivaScope?系统的荧光共聚焦显微镜能够对来自胰腺囊性肿瘤的EUS-TTNB样本进行快速现场评估，显示出与常规组织学的极好一致性。尽管仍是初步的，但此类技术可能支持实时评估样本 adequacy，减少组织损失，改进诊断，并简化工作流程，甚至可能实现远程评估。

未来的研究应调查人工智能和新兴生物标志物的整合，以提高诊断精确度和可重复性。此外，需要进行成本效益研究以确定将EUS-TTNB纳入临床实践的价值。