综述：从理论到实践：胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）的筛查

本文系统综述了胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）的筛查现状，重点探讨了建立产前普遍筛查项目的必要性、可行性及挑战。文章指出，FNAIT由母体抗胎儿人类血小板抗原（HPA，尤其是HPA-1a）的同种抗体引起，可导致胎儿/新生儿严重血小板减少和颅内出血（ICH）。目前缺乏普遍筛查，多数病例在出现严重出血并发症后才被诊断。作者基于Wilson和Jungner筛查标准论证了筛查的合理性，并分析了筛查时机、治疗策略（如IVIg）、成本效益及未来展望（如单抗预防RLYB212、FcRn抑制剂Nipocalimab）。结论强调，应在研究背景下启动筛查项目以填补知识空白，实现早期干预，预防严重并发症。

　　

引言

胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）是导致足月新生儿（严重）血小板减少症的主要原因，每1000至2000例妊娠中约有1例受累。该病源于胎儿与母体血小板的不相容性，导致母体产生针对父源性人类血小板抗原（HPAs）的同种抗体。这些IgG类抗体可穿过胎盘进入胎儿循环，破坏胎儿血小板，从而引发严重血小板减少症，可能导致妊娠期间或出生后不久发生颅内出血（ICH）或严重器官出血。由于目前缺乏针对HPA-1a的普遍产前筛查项目，FNAIT常常诊断过晚，通常在出现严重的胎儿或新生儿出血并发症后才被发现。筛查项目可有效识别首次妊娠即并发FNAIT的病例，从而实现及时干预，预防严重ICH及其相关的长期永久性后遗症。

为成功实施筛查项目创造条件：现有证据

多项筛查研究为FNAIT筛查提供了证据基础。早期研究（如1996年法国研究）比较了筛查初产妇与新生儿的成本效益，但仅筛查新生儿无法预防首次妊娠中的胎儿死亡或出血并发症。1998年英国的一项前瞻性干预研究强调，结合HPA-1a和HLA-DRB3 * 01:01分型以及抗HPA-1a抗体定量，能够识别有严重血小板减少风险的妊娠。

挪威在1994-2004年间进行的一项大规模前瞻性干预研究表明，包含HPA-1a分型、抗HPA-1a抗体筛查、密切监测和产前管理（如择期剖宫产）的筛查项目，可显著降低FNAIT相关的死亡率和发病率。该研究还显示，仅依靠产科病史不足以预测后续妊娠发生严重血小板减少的风险。

2023年荷兰的一项前瞻性观察研究筛查了超过15万名孕妇，发现严重出血发生率为每1万例HPA-1a阴性妊娠中11例，进一步证实了筛查在预防严重血小板减少及相关出血方面的潜在益处。该研究还观察到抗HPA-1a抗体水平与出血严重程度呈正相关，与新生儿血小板计数呈负相关。

成本效益研究表明，筛查和及时干预可以节省医疗成本并增加质量调整生命年（QALYs）。例如，挪威的一项子研究估计，对10万名孕妇进行筛查和干预可节省约220万美元/170万欧元，并获得210-230个QALYs。

Wilson和Jungner经典筛查标准的应用

根据Wilson和Jungner提出的十项筛查标准，对FNAIT筛查评估如下：

1. 1.
   健康问题的严重性：在西方社会，HPA-1a介导的FNAIT影响范围明确，严重时可导致终身神经损伤或死亡。
2. 2.
   公认的治疗方法：HPA同种免疫孕妇可在妊娠期接受IVIg（联合或不联合皮质类固醇）有效治疗。新生儿血小板减少可输注HPA匹配的血小板。
3. 3.
   诊断和治疗设施：血小板血清学参考实验室、学术机构或血液供应机构具备相关检测能力。非侵入性胎儿HPA-1a基因分型等技术也已实现。
4. 4.
   可识别的潜伏期或早期症状阶段：疾病初期表现为孕妇产生HPA-1a同种抗体。通过检测母血中的抗体并结合HLA-DRB3 * 01:01状态，可在严重胎儿出血发生前进行风险评估。
5. 5.
   合适的检测方法：筛查步骤包括母亲HPA-1a阴性筛查、HLA-DRB3 * 01:01分型、胎儿HPA-1a分型（通过父亲分型或母血游离胎儿DNA）以及抗体检测/定量（如MAIPA法）。
6. 6.
   检测为人群所接受：问卷调查显示，绝大多数女性支持并愿意参与FNAIT产前筛查。
7. 7.
   对自然史的了解：严重出血并发症的发生率已知。筛查项目的实施有助于更好地了解疾病在后续妊娠中的发展。
8. 8.
   明确的治疗对象政策：筛查应聚焦于导致约80%高加索人群病例的HPA-1a。引入抗体临界值有助于指导治疗决策，但最佳阈值尚未统一。
9. 9.
   成本效益平衡：在已有红细胞同种抗体筛查的基础上增加FNAIT筛查，成本相对可控。预防ICH可避免长期医疗开支，筛查显示具有成本效益。
10. 10.
    持续过程：HPA不相容妊娠的风险持续存在，筛查需作为持续项目进行。
    基于以上评估，FNAIT筛查项目基本符合Wilson和Jungner标准。

设计实施FNAIT筛查项目面临的挑战

1. 1.
   筛查时机：超过50%的ICH发生在妊娠28周前，67%发生在34周前。建议在妊娠早期进行HPA-1a基因分型，对于HPA-1a阴性且HLA-DRB3 * 01:01阳性者，首次抗体筛查不晚于20周，对于首次妊娠尚未产生抗体者，可能需要在27周左右进行第二次筛查。
2. 2.
   治疗对象：实施筛查后，会出现“未确定风险”组（如首次妊娠孕妇）。风险分层是关键，建议使用抗体临界值来识别高风险妊娠。但抗体水平与出血风险的确切关系及最佳临界值仍需明确。
3. 3.
   筛查识别病例的治疗：需制定清晰的国家管理政策。对于检测到抗体的孕妇，应根据抗体水平决定是否以及何时开始IVIg治疗。关于最安全的分娩方式（阴道分娩或剖宫产）证据不足。产后HPA匹配血小板输注策略也存在差异。
4. 4.
   过度治疗：设定较低的抗体治疗阈值可能导致过度治疗，带来IVIg副作用、焦虑、医疗成本增加等问题。平衡漏诊风险与过度治疗风险是重大挑战。

未来展望

• •
  FNAIT的预防：针对HPA-1a的新型单克隆抗体（RLYB212）作为一级预防手段，有望清除母体循环中的HPA-1a阳性血小板，防止同种免疫发生，相关临床试验（NCT06435845）正在进行中。
• •
  FNAIT的治疗：FcRn抑制剂Nipocalimab通过阻断胎盘FcRn受体，可能减少致病性抗体向胎儿的转运，从而降低严重FNAIT风险，其用于FNAIT的临床试验（NCT06449651）也已启动。

结论

目前由于证据有限，对于FNAIT的最佳诊断和管理尚缺乏全球共识。筛查项目的实施不会在所有国家同步进行，这提供了相互学习的机会。关键在于在研究背景下启动筛查，以填补现有知识空白。许多关键研究问题只有通过实际开展筛查才能得到解答。行动本身即是证据力的体现。