辛伐他汀与维莫德吉药物相互作用机制解析：为髓母细胞瘤联合治疗优化提供新策略

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Mechanistic Insights into Pharmacokinetic Interactions between Simvastatin and Vismodegib: Implications for Optimization of Combination Therapy in Medulloblastoma

本文系统揭示了维莫德吉通过双重抑制有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）和细胞色素P450 3A4（CYP3A4），显著提升辛伐他汀及其活性酸形式的系统暴露量和组织分布的药代动力学协同机制。该研究为临床优化髓母细胞瘤（Medulloblastoma）联合治疗方案（降低维莫德吉剂量以减轻其骨骼发育毒性，同时利用其抑制驱动的辛伐他汀暴露增加维持抗肿瘤疗效）提供了关键的理论依据和可操作的框架。

　　

Highlight

先前研究表明，平滑拮抗剂维莫德吉和胆固醇合成抑制剂辛伐他汀在SCID小鼠皮下髓母细胞瘤同种异体移植模型中表现出协同的生长抑制作用。关键的是，在测试剂量下，单独使用辛伐他汀未显示出显著的骨骼发育毒性。这表明联合用药可能减少维莫德吉的剂量，并减轻其相关的骨骼发育毒性。

Abstract

异常的Sonic Hedgehog（Shh）通路激活驱动髓母细胞瘤的发病机制。为了阐明这种协同作用的药代动力学机制，我们研究了维莫德吉-辛伐他汀的相互作用。小鼠口服单剂量维莫德吉、辛伐他汀或它们的联合给药，以进行药代动力学分析。体外评估包括维莫德吉对有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）（使用HepG2和CHO-OATP1B1细胞）和细胞色素P450（CYP）酶（使用小鼠肝微粒体和分子对接）的影响。与单独使用辛伐他汀相比，联合给药显著增加了辛伐他汀和辛伐他汀酸的系统暴露量，分别表现为AUC增加了1.97倍和2.16倍（P < 0.01），并且它们的清除率分别降低至单独给药时的42.9%（P = 0.11）和53.5%（P < 0.05）。还观察到辛伐他汀和辛伐他汀酸的组织（脑/软骨）暴露增加。在体外，维莫德吉（1）显著抑制OATP1B1的转运功能（IC₅₀: 2.0 ± 0.3 μM；使用模型底物2′,7′-二氯荧光素（DCF）测定）；（2）在HepG2细胞中浓度依赖性地下调SLCO1B1（编码OATP1B1）的转录；（3）竞争性抑制CYP3A4介导的辛伐他汀酸代谢（IC₅₀: 15.8 ± 3.3 μM）；（4）分子对接分析揭示，其预计通过空间位阻抑制CYP3A4和OATP1B1。

本研究通过双重抑制OATP1B1/CYP3A4，为维莫德吉-辛伐他汀的药代动力学协同作用提供了新的机制见解。总而言之，这些发现为提出的治疗优化策略奠定了机制基础：降低维莫德吉的给药剂量，同时利用其抑制驱动的辛伐他汀系统/组织暴露升高，从而在维持抗肿瘤疗效的同时减轻剂量限制性的骨骼毒性。这种基于机制的策略为目前缺乏靶向治疗选择的儿童髓母细胞瘤提供了一个临床可操作的框架。

Conclusion

总之，我们的结果表明，维莫德吉通过双重抑制OATP1B1转运和SLCO1B1转录，减少了辛伐他汀和辛伐他汀酸的胆汁排泄，同时其与CYP3A4的竞争性结合空间位阻了辛伐他汀酸的代谢。这种OATP1B1/CYP3A4介导的药物相互作用显著提高了辛伐他汀和辛伐他汀酸的系统及组织暴露，增强了它们的靶组织分布。关键的是，这些发现阐明了其药代动力学协同作用的机制。