水凝胶引导的p-LOX纳米药物递送系统通过调控代谢微环境促进骨关节炎软骨修复

《Biomaterials》：Hydrogel-guided p-LOX nanodrug delivery modulates metabolic microenvironment for cartilage repair in osteoarthritis

本研究开发了一种新型水凝胶（HG）引导的带正电荷赖氨酰氧化酶（p-LOX）纳米药物递送系统。该系统通过单次关节内注射可实现长达20天的缓释，有效重塑骨关节炎（OA）代谢微环境，抑制糖酵解介导的乳酸生成和组蛋白乳酰化修饰，为OA治疗提供了新型疾病修饰疗法和潜在临床转化方案。

　　

章节亮点

降低的LOX表达在骨关节炎软骨中

为了探究LOX在维持关节软骨中的作用，我们首先评估了OA和健康人膝关节软骨中的LOX表达水平（图1a）。苏木精-伊红（H&E）和番红O染色的组织学检查显示，健康关节软骨表面光滑，浅层软骨细胞扁平，而骨关节炎关节软骨表面粗糙。免疫荧光染色显示，LOX在健康软骨中高表达，但在OA软骨中表达显著降低。

讨论

OA是一种导致疼痛、活动能力丧失并最终需要关节置换的关节退行性疾病。目前，尚无用于OA治疗的疾病修饰药物。本研究证实，在OA患者的软骨组织和软骨细胞中，LOX显著下调，这与炎症和OA进展呈强负相关。我们使用自组装的p-LOX纳米药物，确定LOX是软骨细胞外基质（ECM）稳态和炎症反应的关键调节因子。重要的是，我们构建的HG-p-LOX纳米药物递送系统通过单次关节内注射，实现了p-LOX的持续释放（长达20天）和深层渗透（约1000微米），有效修复了软骨缺损并抑制了OA的病理过程。机制上，我们发现HG-p-LOX通过靶向软骨细胞中糖酵解介导的乳酸生成来改变OA微环境。p-LOX在调节组蛋白乳酰化方面发挥了一个迄今未被认识的作用，该修饰对于与炎症状态相关的靶基因转录至关重要。我们还使用了SRY-Box转录因子9-Cre重组酶突变雌激素受体2/乳酸脱氢酶A^{floxed/floxed}转基因小鼠来验证乳酸在LOX介导的炎症中的关键作用。

结论

骨关节炎（OA）是老年人群慢性残疾的主要原因，目前缺乏有效的治疗方法。在本研究中，我们描述了HG-p-LOX，这是一种由带正电荷的纳米药物（p-LOX）与HAMA和DMA水凝胶光交联生成的疾病修饰剂。通过单次关节内给药，该系统允许p-LOX进行细胞外基质渗透（约1000微米）和持续释放（长达20天），从而有效调节炎症并促进软骨修复。