天然产物抗乳腺癌靶点的计算与实验整合筛选及活性验证

《Bioorganic Chemistry》：Integrated virtual and experimental screening of natural products as potential anticancer agents against breast cancer

本文报道了一种结合计算机虚拟筛选（in silico）与体外实验（in vitro）的创新策略，用于从大规模天然产物库（ZINC数据库，187,119种化合物）中发掘针对乳腺癌关键靶点（PIK3CA-E545K、ESR1、ERBB4-Y1242C、EGFR、ERBB2）的潜在抗癌先导化合物。研究通过分子对接筛选出15个高亲和力化合物，并在乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-468、SK-BR-3）及正常成纤维细胞（CCD-1064Sk）中验证其细胞毒性，发现多个先导化合物（如C3–C7、C10）具有强结合力（≤?8.6 kcal/mol）和良好选择性（SI≥2.0），为乳腺癌药物研发提供了高效、可靠的候选分子。

　　

Highlight

通过大规模虚拟筛选与靶向细胞毒性检测相结合，我们高效地鉴定出对乳腺癌细胞系具有选择性活性的天然化合物。对前15个候选化合物的计算机ADME/Tox（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析显示，它们普遍具有较好的预测口服吸收性，但水溶性较差；其中多个化合物被标记为潜在的P-糖蛋白底物、CYP3A4抑制剂，或存在致突变/hERG相关风险。六个候选物（C3–C7和C10）被进一步研究，它们在对接中表现出优异的结合亲和力（≤?8.6 kcal/mol），并在乳腺癌细胞中显示出有效的细胞毒性，同时具有有利的选择性指数（SI≥2.0）。对接评分（更负的值）与增强的细胞毒性之间存在明显的相关性，这支持了我们虚拟筛选的预测价值。结构-活性关系分析强调了平面结构和疏水取代基是驱动活性的关键因素。这些发现验证了我们的混合策略，并为乳腺癌模型的进一步临床前评估确定了有前景的天然产物先导化合物。

Conclusion

整合大规模虚拟筛选与靶向细胞毒性检测，高效地鉴定出对乳腺癌细胞系具有选择性活性的天然化合物。对前15个候选化合物的计算机ADME/Tox分析显示，它们普遍具有较好的预测口服吸收性，但水溶性较差；其中多个化合物被标记为潜在的P-糖蛋白底物、CYP3A4抑制剂，或存在致突变/hERG相关风险。六个候选物（C3–C7和C10）在对接中表现出优异的结合亲和力（≤?8.6 kcal/mol），并在乳腺癌细胞中显示出有效的细胞毒性，同时具有有利的选择性指数（SI≥2.0）。这些发现验证了我们的混合方法，并为乳腺癌模型的进一步临床前评估确定了有前景的天然产物先导化合物。