靶向拓扑异构酶I的20(S)-磺酰脒类喜树碱衍生物通过DNA损伤-凋亡级联反应抑制胃癌细胞增殖

《Bioorganic Chemistry》：Camptothecin 20( S)-sulfonyl amidine derivative inhibits gastric cancer cell proliferation by targeting topoisomerase I to trigger the DNA damage-apoptosis cascade

本文推荐一种新型20(S)-磺酰脒类喜树碱衍生物XSJ151和XSJ152，其通过稳定DNA-拓扑异构酶I（Topo I）共价复合物诱导DNA双链断裂，激活p53-p21通路引发G2/M期阻滞与Bcl-2家族蛋白失衡，最终触发胃癌细胞凋亡。该研究为基于Topo I靶点的胃癌治疗策略提供新视角。

　　

^{Section snippets}

^{Cell culture and drugs}

人胃癌细胞系AGS购自美国典型培养物保藏中心（ATCC，批号：70012225）。人胃癌细胞系MGC803、HGC27、SGC7901，人胃黏膜GES-1细胞和人正常肠上皮HIEC细胞均来自本实验室保存的细胞库。AGS、HGC27和HIEC细胞使用添加10%胎牛血清（FBS）的RPMI 1640培养基培养。

^{XSJ151 and XSJ152 exhibit potent antitumor activity against AGS and MGC803 cells in vitro}

通过MTT法评估喜树碱衍生物对胃癌细胞的细胞毒性活性。如表1所示，在AGS细胞初步筛选中，化合物XSJ151和XSJ152在给药48小时后的IC₅₀值分别为0.088 ± 0.002 μM和0.096 ± 0.012 μM，活性显著优于其他衍生物。后续在三种胃癌细胞系中的评估进一步证实二者均表现出优异抑制效果。

^Discussion

本研究成功设计合成新型20(S)-磺酰脒类喜树碱衍生物，系统评估其抗胃癌活性与作用机制。结构分析表明20(S)位磺酰脒修饰是提升化合物活性的关键策略。基于Du等人开发的苄基取代喜树碱磺化衍生物XSJ81（一种强效"Topo I毒剂"）的研究基础，本工作进一步优化结构，证实XSJ151和XSJ152通过双重调控Topo I活性与DNA损伤应答实现胃癌细胞选择性靶向。

^Conclusion

综上所述，先导化合物XSJ151和XSJ152通过有效抑制Topo I活性，进而诱导DNA损伤、G₂/M期细胞周期阻滞并最终引发凋亡，显著抑制胃癌细胞增殖。这些发现不仅为将磺酰化衍生物开发成更具前景的抗胃癌药物奠定坚实理论基础，更凸显Topo I作为胃癌治疗关键靶点的临床价值。