磷酸化大黄酸衍生物的设计合成及其通过增强膜渗透性与CDK1抑制实现抗增殖活性提升的研究

《Bioorganic Chemistry》：Design, synthesis, and evaluation of phosphorylated rhein derivatives with enhanced antiproliferative activity

本研究成功设计合成了一系列新型大黄酸磷酸酯前药衍生物，其中先导化合物C9对肝癌细胞(HepG2)的抑制活性(IC50 = 11.88 μM)较母体提升6.5倍。机理研究表明C9通过增强膜渗透性（分子动力学模拟验证）并靶向CDK1激酶（分子对接与ELISA验证），诱导G2/M期阻滞与细胞凋亡，为天然产物结构优化提供了创新策略。

　　

Section snippets

Design rationale for rhein derivatives

我们的设计策略以通过C-3羧基的结构修饰显著增强大黄酸骨架的抗增殖活性为主要目标。虽然先前的研究已暗示C-3修饰的潜力，但对磷酸酯的系统探索仍显不足。我们假设在该位置引入磷酸酯基团可以创造与生物靶点的新型相互作用，从而...

Conclusion

在本研究中，我们通过靶向磷酸酯前药策略成功解决了天然产物大黄酸的药理学局限性。通过系统修饰C-3羧基，我们合成了一系列新型衍生物并确定C9为先导化合物。与母体化合物相比，C9对HepG2肝癌细胞的抗增殖活性提高了6.5倍，同时对正常肝细胞保持了良好的选择性指数(SI = 8.0)...