靶向CD47-SIRPα轴的新型谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的设计合成及其在乳腺癌免疫治疗中的生物学评价

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Design, synthesis and biological evaluation of novel glutaminyl cyclase inhibitors targeting the CD47-SIRPα axis in breast cancer cells

本文报道了基于苯并咪唑支架的新型谷氨酰胺酰环化酶（QC）抑制剂的设计合成与生物学评价。研究通过结构导向优化获得先导化合物30，该化合物对gQC和sQC表现出纳摩尔级抑制活性（IC50分别为0.59 μM和0.83 μM），能有效阻断CD47 pyroglutamylation（pE-CD47），破坏CD47-SIRPα免疫检查点信号轴，显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用，为乳腺癌免疫治疗提供了新策略。

　　

章节亮点

基于结构导向的新型苯并咪唑类gQC/sQC抑制剂优化

基于前期研究，我们利用Frag-SD构建了苯并咪唑类虚拟化合物库。虚拟筛选发现先导化合物1（1-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-6-溴-1H-苯并[d][1,2,3]三唑）对gQC和sQC具有微摩尔级抑制活性（IC₅₀分别为9.60 μM和26.50 μM）。为系统提升对gQC/sQC的抑制效能，我们通过在1H-苯并[d][1,2,3]三唑的不同位置引入多种取代基，进行了合理的结构优化。

化学合成

所有目标化合物的合成均按照方案1-4所示的路线进行，以探索其与gQC和sQC的构效关系。方案1展示了目标化合物1–8的合成路线。以市售原料1a-8a与1H-苯并[d]咪唑-6-胺发生亲核取代反应，得到中间体1b-8b，产率在46%至68%之间。随后，硝基中间体1b-8b使用氯化亚锡还原，得到最终目标化合物1–8。

结论

本研究基于苯并咪唑支架设计并优化了一系列QC抑制剂。通过系统的构效关系分析，最终确定化合物30为一种有效的gQC和sQC双重抑制剂，其抑制活性达到纳摩尔水平，IC₅₀值分别为0.59 μM和0.83 μM。分子对接研究表明，化合物30在QC活性位点与催化锌离子形成稳定的配位作用，额外的氢键进一步增强了其结合亲和力。