芳基呋喃类FAAH抑制剂的设计及其在疼痛管理中的治疗潜力

《Bioorganic & Medicinal Chemistry》：Design of arylfurans as potential FAAH inhibitors: therapeutic potential in pain management

本文系统阐述了以OL-135为先导化合物设计芳基呋喃类脂肪酸酸酰胺水解酶（FAAH）抑制剂的策略，通过分子对接筛选出候选化合物（如化合物2、24），并在小鼠疼痛炎症模型中验证其镇痛抗炎活性。研究首次证实芳基呋喃骨架可作为新型FAAH抑制剂核心结构，且化合物2未表现心肝肾毒性，为开发靶向内源性大麻素系统的安全镇痛药物提供了新方向。

　　

Section snippets

Material and methods

本研究方法的整体流程如图2所示，该流程图清晰展示了从化合物合成表征到镇痛、抗炎及急性毒性评估的全部实验步骤，为研究设计提供了完整的技术路线图。

Proposal for the binding mode of arylfuran derivatives

所有44种芳基呋喃衍生物均通过三种分子对接软件的共识策略预测其结合模式。各软件的最优对接方案均通过重对接实验和RMSD计算验证³³。最终获得的分子构象经过可视化检查，并与晶体结构中的F2C配体三维空间排列进行比对。

三种软件（GOLD、DockThor、AutoDock Vina）的最佳参数筛选结果显示，化合物2、3、24、25和36能同时与FAAH酶活性中心的关键残基丝氨酸-241（Ser-241）形成稳定相互作用。这些化合物通过呋喃环附近的羰基氧原子与催化三联体建立氢键网络，其芳基片段则深入酶体的疏水腔隙——这一结合特征与已知抑制剂OL-135高度相似。特别有趣的是，化合物2和24的对接构象显示出与酶内由丙氨酸-191（Ala-191）、亮氨酸-192（Leu-192）等残基构成的“酰基链结合通道”具有额外接触，这或许解释了其显著的生物活性。

Conclusion

以OL-135为参考设计的44种芳基呋喃类似物中，五种化合物（2、3、24、25、36）经多软件联合分子对接验证具备与FAA酶高效结合的潜力。后续选择性合成的化合物2和24在角叉菜胶诱导的疼痛水肿模型和热板实验中均表现出剂量依赖性的镇痛抗炎作用。更令人振奋的是，化合物2（100 mg/kg）的镇痛效果可被大麻素受体拮抗剂AM251（4-8 mg/kg）逆转，提示其作用机制与内源性大麻素系统密切相关。急性毒性评估还发现化合物2对心、肝、肾关键生化指标无不良影响，为芳基呋喃类FAAH抑制剂的临床转化奠定了安全基石。