靶向丝氨酸代谢通路：PHGDH抑制剂克服奥米帕利西耐药急性髓系白血病的新策略

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Targeting serine metabolism vulnerability in omipalisib-resistant acute myeloid leukemia with phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors

本研究针对PI3K/mTOR抑制剂奥米帕利西(omipalisib)耐药急性髓系白血病(AML)的治疗难题，通过多组学分析发现耐药细胞代谢重编程转向丝氨酸合成通路(SSP)和磷酸戊糖途径(PPP)。研究人员证实磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)抑制剂NCT-503/WQ-2101可通过升高活性氧(ROS)诱导凋亡，且核输出蛋白(XPO1)抑制剂塞利尼索(selinexor)能下调PHGDH表达抑制肿瘤生长，为耐药AML提供了新的治疗策略。

　　

在血液系统恶性肿瘤的战场上，急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）始终是医学界面临的严峻挑战。这种疾病尤其好发于老年人，其特征是髓系白血病细胞的克隆性扩增和分化受阻。近年来，针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的小分子抑制剂展现出治疗潜力，其中奥米帕利西（omipalisib）作为一种双重的PI3K/mTOR抑制剂，在临床前研究中显示出优异的抗白血病效果。然而，就像许多靶向药物一样，耐药性的出现成为了其临床应用的主要障碍。当癌细胞对奥米帕利西产生耐药后，患者的治疗选择变得极为有限，这促使科学家们必须深入探索耐药机制，并寻找新的突破口。

为了解决这一难题，来自国立台湾大学（National Taiwan University）的研究团队在曾启扬（Chi-Yang Tseng）、傅于轩（Yu-Hsuan Fu）等人的带领下，开展了一项深入的研究。他们的研究成果发表在《Biomedicine 》上，揭示了奥米帕利西耐药的AML细胞如何通过改变自身的代谢模式来生存和增殖，并在此基础上提出了两种有前景的治疗策略。

为了揭示奥米帕利西耐药的分子机制，研究人员首先成功构建了耐药的AML细胞系OCI-AML3-OR。他们发现，与亲本细胞相比，耐药细胞显示出更快的增殖速度，但这种增殖不再依赖于PI3K/AKT/mTOR信号通路。这意味着，癌细胞找到了“另辟蹊径”的生存方式。

为了看清这条“新路径”的全貌，研究人员动用了多种关键技术。他们通过转录组测序（RNA-seq）技术，全面比较了耐药细胞和亲本细胞的基因表达差异；利用靶向代谢组学分析，精确测量了细胞内上百种代谢物的水平变化；采用Seahorse能量代谢分析系统，实时监测了细胞的糖酵解和线粒体呼吸功能；并通过流式细胞术、蛋白质印迹（Western blot）等一系列细胞和分子生物学技术，深入探究了药物的作用效果和分子机制。此外，研究还通过小鼠皮下移植瘤模型，在活体动物体内验证了候选药物的疗效。

研究结果层层递进，揭示了耐药的奥秘。首先，转录组分析表明，耐药细胞中与细胞周期和核苷酸代谢相关的基因表达发生了显著改变。紧接着，代谢组学分析带来了更关键的发现：耐药细胞的葡萄糖代谢发生了重编程，从传统的糖酵解转向了磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway, PPP）和丝氨酸合成通路（Serine Synthesis Pathway, SSP）。这种转变使得耐药细胞能够大量合成嘌呤等核苷酸，为其快速增殖提供了充足的“建筑材料”。

进一步的研究锁定了丝氨酸合成通路中的限速酶——磷酸甘油酸脱氢酶（Phosphoglycerate Dehydrogenase, PHGDH）。研究人员发现，使用PHGDH抑制剂（如NCT-503和WQ-2101）处理耐药细胞后，细胞内的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）水平显著升高，并最终诱导了细胞凋亡。不仅在体外实验中效果显著，在携带耐药肿瘤的小鼠体内，NCT-503也有效地抑制了肿瘤生长，延长了小鼠的生存期，且未引起明显的体重下降等副作用，表明其具有良好的耐受性。

更有趣的是，研究人员发现，已经获批用于治疗某些癌症的核输出蛋白（Exportin 1, XPO1）抑制剂——塞利尼索（selinexor）和艾拉奈索（eltanexor），同样能够有效抑制耐药细胞的增殖。机制研究表明，这些XPO1抑制剂可以下调PHGDH的表达，并引起细胞周期阻滞。同样，在动物实验中，塞利尼索也展现出了强大的抗肿瘤效果。

综上所述，这项研究清晰地表明，对奥米帕利西产生耐药的AML细胞通过代谢重编程，特别是上调丝氨酸合成通路和磷酸戊糖途径，来满足其快速增殖的需求。靶向这一脆弱环节，无论是直接抑制PHGDH，还是通过XPO1抑制剂间接影响该通路，都能有效克服耐药性，抑制白血病进展。这不仅为理解AML耐药机制提供了新的视角，更重要的是为临床治疗耐药性AML提供了两种极具转化潜力的策略：使用PHGDH抑制剂或重新定位XPO1抑制剂。考虑到XPO1抑制剂塞利尼索已是上市药物，其用于治疗奥米帕利西耐药AML的路径可能更短，为攻克这一临床难题带来了新的希望。