靶向TROP2的抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan在复发难治性生殖细胞肿瘤中的治疗潜力研究

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Therapeutic efficacy of sacituzumab govitecan in recurrent refractory germ cell tumors

本研究针对复发难治性睾丸生殖细胞肿瘤（rrTGCT）治疗选择有限的临床难题，探索了靶向TROP2蛋白的抗体偶联药物Sacituzumab govitecan（ADC-SG）的疗效。通过临床样本分析、体外实验及多种体内模型（包括CDX、PDX和转移模型），研究证实ADC-SG能有效抑制肿瘤生长并延长生存期，首次临床个案报道显示患者肿瘤标志物下降、病灶缩小。该研究为rrTGCT的挽救治疗提供了新策略。

　　

睾丸生殖细胞肿瘤（Testicular Germ Cell Tumors, TGCT）是15-44岁年轻男性中最常见的恶性肿瘤，虽然多数患者通过顺铂（cisplatin, CPT）为基础的化疗可获得治愈，但仍有10%-20%的患者会发展为CPT耐药性疾病，出现多次复发后预后极差，长期生存率不足5%。复发难治性TGCT（rrTGCT）的治疗是肿瘤学领域亟待解决的临床需求。目前，针对这一患者群体，尚缺乏有效的靶向治疗手段。以往的研究曾探索如Claudin-6（CLDN6）等靶点，但临床疗效有限。抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）作为一种精准靶向化疗的新策略，已在多种实体瘤中显示出潜力，但其在rrTGCT中的应用价值仍有待阐明。

在此背景下，由Natália Udvorková、Viktória Blahová等来自斯洛伐克夸美纽斯大学医学院第二肿瘤诊所及国家癌症研究所转化研究单元的研究团队，在《Biomedicine》上发表了题为“Therapeutic efficacy of sacituzumab govitecan in recurrent refractory germ cell tumors”的研究论文。该研究聚焦于靶向TROP2（由TACSTD2基因编码）的ADC药物Sacituzumab govitecan（ADC-SG），旨在评估其在rrTGCT中的临床前及初步临床疗效。ADC-SG已将靶向TROP2的抗体与高效化疗载荷SN-38（伊立替康的活性代谢物）通过可裂解 linker 连接起来，理论上能实现肿瘤细胞的精准杀伤。

为了系统评估ADC-SG的潜力，研究人员整合了多种技术方法：首先，他们利用免疫组织化学（IHC）和定量实时PCR（qRT-PCR）技术，在一组包含71例TGCT患者的肿瘤样本以及细胞系来源的异种移植瘤（Cell line-derived xenografts, CDXs）中检测了TROP2蛋白和TACSTD2基因的表达水平。其次，通过体外细胞毒性实验（包括二维贴壁细胞培养和三维多细胞球体模型）评估了ADC-SG对一系列TGCT细胞系（包括对CPT敏感和耐药的细胞）的杀伤效果。关键的体内实验部分，研究人员建立了CDX模型、TGCT细胞来源的转移模型以及4例TGCT患者来源的异种移植（Patient-derived xenografts, PDXs）模型，用以验证ADC-SG在活体内的抗肿瘤活性。最后，研究还报道了一例41岁多重复发难治性TGCT患者接受ADC-SG单药治疗的临床个案，通过影像学检查和血清肿瘤标志物监测来评估其临床疗效。

TROP2蛋白和TACSTD2基因在TGCT中的表达定量

研究人员发现，TROP2蛋白在98.6%的TGCT患者肿瘤样本中均有表达，其表达水平显著高于正常睾丸组织，且在非精原细胞瘤中的表达高于精原细胞瘤。对公开数据库（如TCGA）的分析进一步确认，TACSTD2基因在TGCT肿瘤组织中的表达也高于正常组织。值得注意的是，在CPT耐药的CDXs模型中，TROP2的表达显著高于亲代敏感模型。然而，TROP2的表达水平与患者的总生存期（OS）、无病生存期（PFS）、肿瘤分级或分期均无显著相关性，提示其可能主要作为一个治疗靶点而非预后生物标志物。

ADC-SG对TGCT细胞的体外细胞毒性作用

在体外实验中，ADC-SG在纳摩尔（nM）浓度下即对多种高表达TROP2的TGCT细胞系（包括CPT耐药细胞系）显示出显著的细胞毒性效应。研究也发现，对ADC-SG的耐药可能与细胞对载荷SN-38的内在耐药有关。在更接近体内环境的三维多细胞球体模型中，ADC-SG同样表现出良好的剂量依赖性杀伤效果，甚至对一些TROP2表达水平较低的细胞也有效，提示可能存在“旁观者效应”（bystander effect）。

ADC-SG在临床前CDX和PDX模型中的体内抗肿瘤效果

在JEG3 CisR SK（绒毛膜癌）细胞建立的CDX模型中，ADC-SG治疗显著延缓了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存期。在实验性转移模型中（通过尾静脉注射肿瘤细胞），ADC-SG治疗更是显著延长了小鼠的生存时间。更重要的是，在4例TGCT-PDX模型中，ADC-SG治疗同样观察到了肿瘤体积的缩小或进展延迟。对其中一例患者（PTA51）的纵向样本分析显示，其肿瘤组织中的TROP2表达随着疾病进展而增加，并且从该患者样本建立的PDX来源的球体模型对ADC-SG治疗敏感。

Sacituzumab Govitecan在一例多重复发/难治性GCT患者中的临床疗效

研究详细报道了一例历经多次化疗和手术后仍出现疾病进展的rrTGCT患者（PTA51）。该患者在接受ADC-SG标准方案治疗后，耐受性良好。治疗3个周期后，其血清乳酸脱氢酶（LDH）恢复正常，甲胎蛋白（AFP）水平在初期升高后出现下降，计算机断层扫描（CT）显示肝部和腹膜后转移灶缩小，体力状况（ECOG评分）也从2分改善至1分，实现了疾病控制。

在讨论部分，作者强调了rrTGCT患者对新型靶向治疗的迫切需求。与其他靶点（如CLDN6）相比，TROP2在TGCT中表达更为广泛且稳定，尤其在CPT耐药和某些难治亚型（如畸胎瘤）中仍保持高表达，使其成为一个有前景的治疗靶点。ADC-SG独特的可裂解linker设计使其在肿瘤微环境（如缺氧区域）中能更有效地释放载荷，其旁观者效应可能有助于克服肿瘤内部的异质性。尽管ADC疗法面临靶抗原表达异质性、耐药机制（如靶点丢失、药物外排泵上调等）等挑战，但本研究提供的临床前证据和首例临床成功案例强有力地支持了ADC-SG在rrTGCT中的治疗潜力。

综上所述，这项研究通过多层次、多模型的系统评估，首次证实了靶向TROP2的ADC药物Sacituzumab govitecan在复发难治性睾丸生殖细胞肿瘤中具有显著的抗肿瘤活性。研究不仅阐明了TROP2作为治疗靶点在TGCT中的普遍性和适用性，还在临床前模型中验证了ADC-SG的疗效，并通过对一例难治患者的成功治疗展示了其临床转化前景。这些发现为开展ADC-SG治疗rrTGCT的临床试验提供了坚实的理论依据和令人鼓舞的初步证据，为这类预后极差的患者群体带来了新的希望。