综述：木质素精炼为芳香族氮杂环化合物：通往高附加值化学品的可持续途径

《Chinese Journal of Catalysis》：Refining lignin into aromatic nitrogen-heterocyclic compounds: Sustainable avenue toward value-added chemicals

本综述系统阐述了以木质素（可再生芳香资源）为原料合成芳香族氮杂环化合物（N-heterocycles）的最新进展。文章按五元、六元及七元环结构分类，详述了通过一步法、多步法及一锅多步反应构建N-杂环的策略，重点探讨了定制化路线、催化体系及反应机理（C–O键断裂与C–N键形成），并针对木质素结构复杂性、催化兼容性等挑战，从经济性、环境友好性及安全性角度展望了该领域未来发展。

　　

引言

木质素作为木质纤维素原料的主要组成部分，是自然界中唯一储量最丰富的可再生芳香族资源。其结构复杂，是由苯丙烷单元（如紫丁香基、愈创木基和对羟基苯基）通过C–O键（如β-O-4、4-O-5）和C–C键（如β-5、β-β、5-5和β-1）连接而成的三维无定形聚合物。目前，超过90%的木质素因其结构复杂和化学性质顽固而被低值化利用或直接焚烧。将木质素转化为高附加值化学品对于实现经济可行的生物精炼至关重要，但由于其元素组成仅限于碳、氢、氧，传统转化产物多为烃类和含氧化合物。

芳香族氮杂环化学品是制药和农用化学品合成中的重要基础模块。据统计，2015年至2020年间美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物中，77%同时含有氮杂环和芳香结构。此外，大量芳香族氮杂环化合物还被用作农药前体，并在发光器件、细胞成像传感器、染料敏化太阳能电池等领域展现出优异性能。目前，这些化合物主要依赖化石资源通过多步合成制得，存在原子经济性低、成本高、环境污染严重等问题。因此，开发从可再生资源可持续合成芳香族氮杂环化合物的路线迫在眉睫。

木质素独特的芳香骨架和丰富的羟基官能团为其功能化提供了可能。通过精心设计合成路线和构建多功能催化剂，已有研究证明木质素及其衍生物可在氮源存在下转化为芳香族氮杂环化合物。这一新兴技术不仅有助于减少碳足迹，还能丰富生物基产品谱，特别是对于需要碳、氢、氧以外元素的药物和精细化学品的生产具有重要意义。转化途径包括还原胺化、氧化胺化、光氧化还原反应以及整合方法等。微生物转化路线还能从木质素产生高功能化单体（如芳香醛和羧酸），为与化学方法协同生产含氮化学品提供了潜力。

尽管已有文献综述了从木质素合成非环状有机氮化学品，但关于从木质素及平台化合物生产芳香族氮杂环的研究在过去十年中日益受到关注，却尚未有系统总结。本综述聚焦于氮原子参与从木质素及其衍生物构建氮杂环的最新研究进展，按产物结构特征分为五元、六元和七元氮杂环进行阐述，重点讨论催化剂特性、构效关系、反应路径/机理，并从经济、环境、安全角度展望前景与挑战。

五元N-杂环化合物衍生于木质素

五元N-杂环化合物是指环内至少含有一个氮原子的五元环有机化合物。因其多样的生物活性和药理活性，此类杂环在药物合成中应用极为广泛，约占FDA批准小分子药物的10%，常用于抗菌、抗癌、抗氧化和抗肿瘤药物的制备。

从木质素衍生物（如酚类、芳香醇、醛、酮和醚）合成五元N-杂环的策略多样。例如，木质素衍生的芳香醛可与1,2-二胺类化合物发生缩合反应，构建咪唑环。羟基取代的芳香醛则可通过与羟胺反应生成异恶唑啉类化合物。此外，通过还原胺化与环化反应的串联，可以从木质素单体一步合成吡咯烷衍生物。关键挑战在于开发能够同时活化木质素C–O键并促进C–N键形成的多功能催化剂，以及设计高效的一锅法反应序列以减少分离步骤，提高原子经济性。

六元N-杂环化合物衍生于木质素

六元N-杂环化合物可被视为苯环衍生物，其骨架中的一个或多个碳原子被氮原子取代。超过五分之二的FDA批准小分子药物含有六元N-杂环骨架，超过半数最常出现的氮杂环药物具有六元环结构，凸显其重要性。

从木质素合成六元N-杂环的途径包括但不限于：木质素衍生的酚类化合物可通过与氨或胺类反应，经过胺化-环化过程生成喹啉或异喹啉类化合物。芳香醇和醛类则可作为前体，通过与含氮试剂的缩合、环化反应构建吡啶、嘧啶等杂环体系。催化体系的设计尤为关键，需要平衡C–O键的氢解/水解活化和后续的胺化/环化步骤。一些研究展示了利用双功能催化剂（同时具有酸/碱位点和金属中心）或级联催化系统成功实现从木质素模型化合物到复杂六元N-杂环的一锅转化。

七元N-杂环化合物衍生于木质素

七元杂环化合物是指包含至少一个氮原子的七元环结构。由于其独特的结构特征和显著的生理活性，此类骨架在药物合成中扮演着关键角色，例如氯雷他定、地西泮以及TRPV1受体拮抗剂等药物均含有七元氮杂环。然而，相较于五元和六元环，七元氮杂环化合物的合成方法相对较少，且合成挑战更大，主要源于七元环的环张力控制和构象灵活性。

从木质素出发合成七元N-杂环的研究尚处于起步阶段。有限的报道通常基于木质素衍生的平台化合物，通过复杂的多步反应序列构建氮杂环，例如通过分子内亲核取代或环扩张反应。由于反应路径更长，涉及中间体更多，对催化系统的精确控制要求更高，亟需开发高选择性和高效的新型催化策略。

总结与展望

以木质素为可再生原料合成市场所需的芳香族N-杂环化学品，是一条极具原子经济性的替代路径。木质素中丰富的含氧官能团（如羟基和羰基）为构建多种氮杂环提供了多样的反应位点。然而，木质素固有的结构复杂性、C–O键裂解与C–N键形成/杂环构建所需催化条件的不兼容性，以及高效、选择性催化体系的缺乏，仍是该领域面临的主要挑战。

未来研究应侧重于以下几个方向：开发能够精确裂解木质素特定键合（如优先断裂β-O-4键）并引导氮掺入的高选择性催化剂；设计多功能或级联催化系统，实现从原生木质素或预处理木质素到目标N-杂环化合物的一锅法高效转化，减少中间体分离；深入理解反应机理和路径，为催化剂理性设计和反应条件优化提供理论指导；评估不同转化路线的经济可行性、环境影响（如碳足迹）和过程安全性，推动该技术向工业化应用发展。通过跨学科合作与持续创新，从木质素到高价值芳香族氮杂环化合物的可持续路线有望为绿色生物精炼和低碳未来做出重要贡献。

（完）