综述：胎儿源性成人心血管代谢疾病的新视野与研究趋势

《Drug Discovery Today》：New visions and research trends in fetal-originated adult cardiovascular and metabolic diseases

本综述系统阐述了胎儿源性成人心血管代谢疾病领域的研究进展，创新性地将出生缺陷重新定义为结构性与功能性两类，并深入探讨了孕期不良因素通过表观遗传机制（如DNA甲基化）对子代成年期健康（如高血压、糖尿病）的远期影响。文章指出，整合母体健康数据与多组学技术的预测模型将成为早期识别高危个体的关键，为生命早期预防提供了新范式。

　　

胎儿源性成人心血管与代谢疾病的探索可追溯至20世纪80年代，低出生体重与成年后心血管疾病风险升高之间的关联性研究，催生了巴克假说与健康与疾病发育起源（DOHaD）理论。该领域研究最初以欧洲为主导，至90年代中期，美国科学家开始积极参与并引领发展。中国的DOHaD先驱性研究则由徐智策团队约于2005年启动。过去40年间，DOHaD研究的重要性主要体现在两方面：其一，揭示了胎儿发育期起源的成人疾病与心血管疾病（如高血压）、代谢紊乱（如糖尿病）等重大健康问题密切相关，为通过靶向发育根源进行早期防治开辟了新前沿；其二，胎儿源性疾病的概念为妇产科和围产医学注入了新的活力，将胎儿生理学的研究窗口从9个月妊娠期扩展至整个成年期，强调了 prenatal period 在塑造长期健康轨迹中的关键作用。

流行病学研究

流行病学研究表明，不良 prenatal conditions 与疾病风险增加存在显著关联。低出生体重个体表现出更高的高血压、血脂异常和冠状动脉疾病患病率，约15–20%的成人发病心血管疾病可归因于胎儿编程。利用饥荒模型（如荷兰饥饿冬天、乌克兰饥荒、中国三年困难时期）的研究提供了宝贵见解。

生活方式与环境相关因素

巴克等人确立了低出生体重与心血管/代谢疾病风险升高之间的强关联，低出生体重自此成为胎儿源性疾病的关键临床标志物和风险因素。随后，研究者认识到多种其他因素亦可影响胎儿生长，扩展了研究范围。母体高脂、高糖、高盐饮食，以及肥胖、糖尿病、吸烟、饮酒、环境污染物暴露等，均被证实与子代远期心血管代谢风险相关。

出生缺陷的新分类

胎儿源性疾病的研究正在经历范式转变。传统出生缺陷（如唐氏综合征、先天性心脏病、脊柱裂）以基因突变和明显解剖结构异常为特征。与之形成鲜明对比的是，胎儿源性疾病（如编程性高血压、代谢综合征）通常无明显出生时结构异常，而是由宫内不良环境通过表观遗传编程等功能性改变所致，其表型可能在生命后期才显现。这一创新性分类将出生缺陷重新定义为结构性出生缺陷和功能性出生缺陷两类。

有趣的新研究：辅助生殖技术的长期影响

多学科研究已成为揭示胎儿源性疾病复杂病因的有力工具。一个特别活跃的研究领域关注辅助生殖技术（ART），包括体外受精（IVF）的潜在长期影响。研究表明，IVF子代可能表现出血管功能改变、血压升高以及代谢谱差异，提示ART过程可能通过影响表观遗传重编程等方式，对子代健康产生远期效应。

改变的DNA甲基化

DNA甲基化作为表观遗传修饰的基石，在胎儿源性疾病发展中扮演着关键角色。过去十年的广泛研究阐明了 adverse prenatal conditions 如何破坏DNA甲基化的精细平衡，从而对心血管/代谢健康产生持久影响。在胎儿源性心血管疾病中，孕期应激暴露可触发与心血管发育和功能相关基因（如血管紧张素原基因、11β-羟基类固醇脱氢酶2型基因）的高甲基化，导致其表达沉默。在代谢编程中，母体营养不良或高脂饮食可诱导与能量代谢和胰岛素信号通路相关基因（如过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α基因、胰岛素样生长因子2基因）的甲基化状态改变。

母体应激与胎儿编程

孕期母体应激（包括心理和生理形式）是塑造胎儿发育和编程的重要因素。应激状态下激增的激素（如糖皮质激素）易穿过胎盘屏障，直接影响胎儿。研究发现，孕期经历高应激母亲所生的子代，其下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴（机体应激反应的中枢调节器）发生显著改变，表现为HPA轴过度活跃和糖皮质激素水平升高，这与成年期高血压和代谢综合征风险增加相关。

胎儿源性心血管/代谢疾病的防治策略

有效预防胎儿源性疾病始于优化孕前和孕期的母体健康。均衡营养、体重管理、体力活动以及控制血糖和血压对于减少 adverse intrauterine environments 至关重要，因为母体饮食、肥胖和吸烟通过表观遗传改变对心血管代谢风险产生持久影响。孕期生活方式干预可限制过度妊娠期体重增加并改善代谢健康。产后干预，如促进母乳喂养和确保婴幼儿最佳营养，有助于减轻不良胎儿编程效应。

胎儿源性疾病编程中的性别差异

越来越多的证据表明，心血管/代谢疾病的胎儿编程受性别强烈影响。研究表明，雄性后代对 adverse environments 更易感，具有更高的高血压和心功能不全风险；而雌性后代则倾向于表现出更强的代谢可塑性，但对母体营养过剩或妊娠期糖尿病导致的肥胖和胰岛素抵抗易感性增加。性别特异性胎盘适应显著导致了这些差异。

研究局限性

胎儿源性疾病中关于DNA甲基化和组蛋白修饰的大多数研究主要依赖于批量组织分析。这种方法掩盖了组织内细胞特异性的异质性，无法区分不同细胞类型对 prenatal stressors 的反应。此外，大多数研究是观察性的或基于动物模型，难以在人类中建立直接的因果关系。

单细胞与空间组学

采用单细胞测序技术（如单细胞RNA测序、单细胞DNA甲基化测序）将使研究人员能够解读胎儿细胞特异性的表观遗传和转录变化。空间组学技术可进一步在组织结构的背景下定位这些变化，从而更全面地理解疾病机制。例如，识别心脏或肝脏中对 prenatal stress 最易感的特定细胞类型，可以揭示精准的干预靶点。

结论

胎儿源性心血管/代谢疾病的研究经历了显著演变，已成为生物医学研究的一个关键领域。流行病学研究提供了这些疾病患病率的全面概览。病因学调查已识别出大量 prenatal risk factors 和潜在机制。表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰）的作用已凸显出来。展望未来，整合多组学数据、先进计算模型和纵向队列的预测模型，有望在生命早期识别高风险个体，最终实现胎儿源性心血管和代谢疾病的早期预防和精准医疗。