综述：线粒体稳态在子宫内膜生理和病理中的作用

《Drug Discovery Today》：Mitochondrial homeostasis: A key regulator in endometrial physiology and pathology

本综述系统阐述了线粒体稳态通过线粒体质量控制（MQC）系统（包括PGC-1α–NRF1/2介导的生物合成、MFN1/2–OPA1依赖的融合、DRP1调控的分裂以及PINK1–Parkin执行的线粒体自噬）调控子宫内膜周期性重塑和蜕膜化的核心机制。文章指出，感染、内分泌干扰等因素导致的MQC失调会重编程子宫内膜能量代谢，破坏免疫平衡，并促进纤维化及异常增殖，进而引发多种子宫内膜疾病。最后展望了以线粒体为靶点的治疗策略前景。

　　

线粒体结构与质量控制体系

作为细胞的能量工厂，线粒体是由外膜（OMM）和内膜（IMM）构成的双层膜结构。内膜通过向内折叠形成嵴，极大地增加了膜表面积，是氧化磷酸化（OXPHOS）复合体的所在地。线粒体通过一个精密的质控系统维持其稳态，该系统包括：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）–核呼吸因子（NRF）1/2介导的线粒体生物合成、线粒体融合蛋白（MFN）1/2–视神经萎缩蛋白（OPA1）依赖的膜融合、动力相关蛋白（DRP）1调控的裂变，以及PTEN诱导推定激酶1（PINK1）–Parkin执行的线粒体自噬。

子宫内膜生理中的线粒体稳态

子宫内膜受性激素调控，经历周期性的增殖、分泌和脱落。排卵后，孕激素分泌高峰驱动子宫内膜从增殖期向分泌期转化。在此关键时期，子宫内膜基质成纤维细胞（ESFs）经历显著的形态和功能变化，分化为蜕膜细胞，这一过程称为蜕膜化，对成功妊娠至关重要。研究表明，蜕膜化伴随着线粒体生物合成的显著增强、网络结构的扩展以及OXPHOS活性的提高。PGC-1α–NRF1/2通路的激活是此过程的核心。同时，融合蛋白MFN2和OPA1的表达上调促进了线粒体网络的融合，这有利于能量和代谢物的高效分布，为蜕膜化提供能量支持。此外，适度的线粒体自噬清除了功能受损的线粒体，维持了基质细胞的健康。任何导致线粒体功能失调的因素，如活性氧（ROS）过量产生、膜电位（ΔΨ_m）下降、mtDNA突变或泄漏，都可能破坏蜕膜化进程，导致着床失败或流产。

线粒体稳态失调与子宫内膜疾病

多种常见的子宫内膜疾病都与线粒体功能障碍密切相关。

在子宫内膜炎中，脂多糖（LPS）等病原体相关分子模式可诱导线粒体活性氧（ROS）爆发、膜电位（ΔΨ_m）崩溃和mtDNA胞质泄漏。这进一步激活了信号转导和转录激活因子（STAT）1等炎症通路，促使单核细胞向促炎的M1表型极化，加剧子宫内膜的炎症微环境，从而导致异常子宫出血（AUB）、不孕、反复种植失败（RIF）和复发性流产（RPL）。

对于Asherman综合征（AS）或宫腔粘连（IUA），子宫内膜创伤会引发线粒体功能障碍，导致能量代谢从OXPHOS向糖酵解重编程。这种代谢重编程激活了转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路，促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，产生过多的细胞外基质，最终导致宫腔纤维化和粘连形成。

子宫内膜异位症的特征是子宫内膜组织在宫腔外生长。这些异位病灶的细胞同样存在线粒体功能异常，表现为复合体I活性降低、ROS水平升高和mtDNA突变积累。这些变化不仅促进了异位内膜细胞的存活和增殖，还通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）等通路，增强了其在异位环境的适应能力。

在多囊卵巢综合征（PCOS）相关的子宫内膜病变中，高雄激素血症和胰岛素抵抗会损害线粒体功能，影响子宫内膜的容受性，从而参与PCOS患者不孕的发病机制。

子宫内膜增生（EH）作为一种癌前病变，其发生也与线粒体稳态失衡有关。失调的线粒体动力学和代谢可能通过影响细胞周期和凋亡，促进子宫内膜细胞的异常增殖。

靶向线粒体的治疗策略展望

鉴于线粒体稳态在子宫内膜生理和病理中的核心地位，靶向线粒体已成为治疗子宫内膜疾病的新兴策略。潜在的干预手段包括使用线粒体营养素（如辅酶Q10）改善电子传递链（ETC）功能，应用线粒体靶向抗氧化剂（如Mito-TEMPO）清除过量ROS，以及开发调节线粒体动力学（如抑制DRP1过度活化）或增强线粒体自噬的小分子化合物。一些天然产物也被发现具有改善子宫内膜线粒体功能的作用。然而，将这些策略转化为临床实践仍面临挑战，如靶向递送的特异性和长期安全性等问题需要进一步研究。

结论与展望

线粒体功能障碍是多种子宫内膜疾病的共同病理特征。从氧化应激（OS）到ETC缺陷，从失衡的裂变-融合动力学到受损的线粒体自噬，线粒体损伤启动或加剧了子宫内膜疾病的病理级联反应。未来研究需要更深入地阐明线粒体稳态在子宫内膜中复杂的调控网络，并探索个体化、精准的线粒体靶向治疗方案，为改善女性生殖健康提供新途径。