香烟烟雾通过下调TET2促进鼻息肉形成的新机制：ERK/P38 MAPK信号通路的表观遗传调控作用

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Cigarette smoke exposure promotes nasal polyp formation through down-regulating TET2

本研究针对香烟烟雾（CS）暴露如何促进慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）形成这一临床难题，揭示了Ten-eleven translocation 2（TET2）蛋白在此过程中的关键作用。研究人员通过体外实验和动物模型证实，CS通过抑制TET2表达，激活ERK/P38 MAPK信号通路（而非JNK通路），诱导人鼻上皮细胞（hNECs）上皮-间质转化（EMT）和巨噬细胞释放组织重塑相关因子（MMP-2/7/9和TGF-β1），最终促进鼻息肉形成。该发现为吸烟相关鼻息肉的靶向治疗提供了新思路。

　　

香烟烟雾暴露是慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的重要危险因素，临床研究发现吸烟患者术后疗效差、复发间隔短，但其具体分子机制尚不明确。与此同时，表观遗传调控因子TET2（ten-eleven translocation 2）在呼吸道炎症中的作用日益受到关注。先前研究表明TET2缺失可通过诱导上皮-间质转化（EMT）加剧鼻息肉形成，但香烟烟雾是否通过调控TET2影响鼻息肉发生发展仍是一个未解之谜。

为解答这一科学问题，武汉大学人民医院耳鼻咽喉-头颈外科刘培强、秦丹雪等研究人员在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表论文，系统揭示了香烟烟雾通过下调TET2表达激活ERK/P38 MAPK通路，从而促进鼻息肉形成的全新机制。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：临床样本免疫荧光分析（15例对照组、15例非吸烟NP患者和15例吸烟NP患者）；香烟烟雾提取物（CSE）体外干预模型；hNECs与THP-1巨噬细胞共培养系统；TET2过表达（LV-TET2）和敲低（shTET2）慢病毒载体构建；蛋白质印迹（Western blotting）和酶联免疫吸附试验（ELISA）检测蛋白表达；以及卵清蛋白（OVA）+金黄色葡萄球菌肠毒素B（SEB）诱导的小鼠鼻息肉模型。

3.1. TET2在吸烟NP患者hNECs和巨噬细胞中下调

研究发现，与正常对照组和非吸烟NP患者相比，吸烟NP患者鼻息肉上皮细胞中TET2表达显著降低，EMT标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin）和ZO-1减少，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和波形蛋白（Vimentin）增加。同时，TET2⁺CD68⁺巨噬细胞数量也明显减少，且与E-钙黏蛋白表达呈正相关。

3.2. CSE诱导hNECs发生EMT和巨噬细胞释放组织重塑相关因子

体外实验表明，CSE以浓度依赖性方式下调hNECs中TET2表达，促进EMT进程。在THP-1巨噬细胞中，CSE同样抑制TET2表达，并促进基质金属蛋白酶（MMP-2、MMP-7、MMP-9）和转化生长因子-β1（TGF-β1）的释放。

3.3. CSE通过抑制TET2促进组织重塑

基因操作实验证实，过表达TET2可逆转CSE诱导的hNECs EMT现象和巨噬细胞组织重塑相关因子的释放，而敲低TET2则增强这些效应，表明TET2在CSE诱导的组织重塑中起关键抑制作用。

3.4. CSE通过抑制TET2激活ERK/P38 MAPK通路

机制探讨发现，CSE通过抑制TET2特异性激活ERK和P38 MAPK通路，而对JNK通路无显著影响。TET2过表达可逆转CSE引起的ERK和P38磷酸化水平升高。

3.5. ERK/P38 MAPK通路抑制剂逆转巨噬细胞对hNECs EMT的影响

在共培养体系中，CSE或TET2敲低处理的THP-1细胞可促进hNECs发生EMT，而ERK/P38 MAPK通路抑制剂（PD98059和SB203580）能够逆转这一效应，证实该通路在细胞间对话中的关键作用。

3.6. CS通过下调TET2和激活ERK/P38 MAPK通路促进鼻息肉形成

动物实验进一步验证，香烟烟雾暴露可促进小鼠鼻息肉形成，增加杯状细胞数量和OVA特异性IgE水平，这些效应可被TET2过表达或ERK/P38 MAPK通路抑制剂所逆转。

本研究首次系统阐明了香烟烟雾通过表观遗传调控机制促进鼻息肉形成的完整信号通路：CS→TET2↓→ERK/P38 MAPK激活→巨噬细胞释放MMPs/TGF-β1→hNECs发生EMT→鼻息肉形成。这不仅解释了吸烟患者鼻息肉易感和难治的分子基础，更为靶向TET2-ERK/P38轴治疗吸烟相关鼻息肉提供了理论依据。尽管TET2下调的具体机制（转录抑制还是蛋白降解）以及MAPK与MMPs的因果关系仍需深入探索，但这项研究无疑为CRSwNP的精准防治开辟了新的方向。