综述：探索阿尔茨海默病发病机制中神经炎症控制的基因治疗策略

《Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine》：Exploring Gene Therapy Modalities for Neuroinflammation Control in Alzheimer’s Disease Pathogenesis

本综述系统探讨了基因治疗在阿尔茨海默病（AD）神经炎症调控中的前沿进展，重点分析了CRISPR-Cas9、RNA干扰等基因编辑技术通过靶向小胶质细胞、细胞因子等炎症介质的作用机制，为超越传统Aβ和tau蛋白靶向治疗提供了新视角。

　　

Abstract

阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其典型特征为认知功能衰退。近年研究日益凸显神经炎症在疾病进程中的关键驱动作用。被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞加剧了神经元损伤，这使得超越传统淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白靶向策略的创新疗法成为迫切需求。基因治疗因其在调节神经炎症通路和提升疗效方面的潜力而备受关注。

引言：神经炎症在AD中的核心地位

阿尔茨海默病的病理机制复杂，传统上Aβ斑块和神经纤维缠结被视为核心特征。然而，越来越多的证据表明，神经炎症并非单纯的伴随现象，而是推动疾病恶化的重要驱动力。激活的神经免疫细胞（如小胶质细胞）会释放大量促炎细胞因子和趋化因子，形成慢性炎症环境，进一步加速神经元损伤和突触功能障碍。这揭示了针对神经炎症进行治疗干预的必要性，而基因治疗恰好为此提供了精准的调控工具。

方法：基因治疗的技术路径

本综述综合分析了当前用于AD神经炎症调控的基因治疗策略。主要技术手段包括CRISPR-Cas9基因编辑系统、RNA干扰（RNAi）技术以及基于病毒载体（如腺相关病毒AAV）的递送系统。这些技术通过对特定基因进行敲除、抑制或过表达，来实现对神经炎症关键介质的调控。研究重点评估了针对细胞因子（如IL-1β、TNF-α）、趋化因子及其受体的干预效果，以验证其治疗可行性和有效性。

结果：干预策略与潜在效益

基因治疗在调控AD相关神经炎症反应方面展现出显著潜力。多种策略已成功靶向参与AD发病的炎症介质，有效减轻了炎症反应。尤为重要的是，部分实验研究表明，基因治疗可通过免疫调节机制增强Aβ的清除，从而带来双重治疗效益。例如，调控小胶质细胞功能相关基因（如TREM2）不仅减轻了神经炎症，也促进了Aβ的吞噬清除。然而，该领域仍面临递送机制优化、治疗安全性保障及长期疗效验证等挑战。

讨论：挑战与未来方向

基因治疗为AD中以往未被充分探索的治疗靶点——神经炎症，提供了新的干预思路。尽管技术不断进步，递送系统的精炼仍是当前研究的重点。基因编辑涉及的伦理和安全问题必须在临床转化前得到全面评估。未来的研究应优先聚焦于优化中枢神经系统（CNS）的靶向递送效率，并加强对基因修饰细胞的长期追踪，以确保治疗的稳定性和持久性。

结论：展望与意义

基因治疗为阿尔茨海默病的神经炎症调控提供了新颖且富有前景的途径，其潜在益处超越了传统治疗方法。基因编辑技术和靶向递送系统的持续创新，将是克服现有障碍、最大化神经退行性疾病治疗成果的关键。随着研究的深入，基因治疗有望为AD患者带来更为精准有效的治疗选择。