综述：乳腺癌中的分子交响曲：基因组发现与表观遗传调控的见解

《Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine》：Molecular Symphony in Breast Cancer: Insights on Genomic Discoveries and Epigenetic Regulation

本综述系统梳理了乳腺癌遗传学与表观遗传学最新进展，重点阐释了高外显率基因（BRCA1/BRCA2/TP53/PTEN）与中低外显率基因（CHEK2/BRIP1）在肿瘤发生中的作用，强调了DNA甲基化、组蛋白修饰等表观遗传调控机制的重要性，为个性化风险评估和靶向治疗提供了重要理论依据。

　　

Abstract

乳腺癌是一种由损害正常细胞生长和分裂的突变引起的复杂遗传性疾病。近期基因组学的发展显著增进了我们对该疾病分子基础的理解。本研究旨在阐明与乳腺癌相关的关键驱动突变，根据其外显率进行分类，并探讨其对风险评估和靶向治疗的意义。通过回顾近期研究，识别了与乳腺癌相关的重要基因突变，包括高、中、低外显率基因。此外，还探讨了表观遗传修饰在癌症发展中的作用。由于在DNA修复和细胞周期调控中的功能，高外显率基因如PTEN、TP53和BRCA1/2与乳腺癌风险增加相关。中外显率基因如CHEK2和BRIP1以及低外显率变异进一步增加了疾病的复杂性。研究强调了理解这些遗传改变对于定制筛查和治疗策略的重要性。此外，表观遗传机制如DNA甲基化和组蛋白修饰在调控基因表达和促进肿瘤生长中至关重要。从基因组学和表观遗传学研究中获得的知识对于完善乳腺癌风险评估和开发针对性治疗策略至关重要。全面理解这些分子机制将有助于为患者提供更有效的护理和治疗选择，从而改善乳腺癌治疗的临床结局。

Keywords: Breast cancer, genetics, epigenetics, PTEN, TP53, BRCA1/2.

引言

乳腺癌作为全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展涉及复杂的遗传和表观遗传改变。随着高通量测序技术的发展，我们对乳腺癌分子层面的认识日益深入。本综述将系统梳理乳腺癌相关的关键基因突变及其外显率分类，并深入探讨表观遗传调控在肿瘤发生中的作用。

乳腺癌相关基因突变

根据外显率的不同，与乳腺癌风险相关的基因可分为高、中、低三类。高外显率基因，如BRCA1、BRCA2、TP53和PTEN，其突变可显著增加个体患乳腺癌的风险。这些基因主要参与DNA损伤修复和细胞周期调控等关键生物学过程。例如，BRCA1和BRCA2蛋白在DNA双链断裂的同源重组修复中发挥核心作用，其功能丧失会导致基因组不稳定性增加。TP53作为重要的抑癌基因，其突变在多种癌症中均有发现。PTEN则通过负调控PI3K/AKT信号通路来抑制细胞增殖。

中外显率基因，如CHEK2和BRIP1，其突变带来的风险增幅相对适中。CHEK2编码的蛋白是DNA损伤应答通路中的关键分子，而BRIP1则与BRCA1相互作用，参与DNA修复。低外显率基因变异通常为常见变异，单个变异效应较弱，但多个变异的累积效应可能对疾病风险产生显著影响。

表观遗传调控机制

除遗传突变外，表观遗传改变在乳腺癌的发生发展中同样扮演着关键角色。DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰之一。启动子区域的高甲基化通常导致抑癌基因沉默，而全局低甲基化则可能激活原癌基因并导致基因组不稳定。组蛋白修饰是另一重要机制，包括甲基化、乙酰化、磷酸化等。这些修饰通过改变染色质结构来调控基因转录。例如，组蛋白H3K27me3修饰通常与基因沉默相关，而H3K4me3则与基因激活相关。

这些表观遗传改变具有可逆性，为肿瘤治疗提供了新的靶点。表观遗传药物，如DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已成为癌症治疗的研究热点。

临床意义与展望

对乳腺癌遗传和表观遗传特征的深入理解具有重要的临床意义。在风险评估方面，基于基因突变谱和表观遗传标记物的模型有助于更准确地预测个体患病风险，从而实现早期筛查和干预。在治疗方面，针对特定基因突变（如PARP抑制剂用于BRCA突变患者）或表观遗传异常（如表观遗传药物）的靶向治疗策略展现出巨大潜力。

未来研究需要进一步整合多组学数据，阐明遗传与表观遗传调控网络之间的相互作用，并推动个体化医疗在乳腺癌领域的应用。