综述：吡啶骨架编辑实现环系转化

《Green Synthesis and Catalysis》：Skeletal editing of pyridine for ring transformations

本综述系统阐述了吡啶环骨架编辑领域的前沿进展，重点聚焦于通过精准原子操作（如替换、插入、删除）实现吡啶环向不同环系转化的三大策略：原子替换（保持六元环）、环扩张（构建七元环）和环收缩（生成五元环）。文章深入剖析了各类反应机制（如环化-去芳构化/[4+2]环加成、RORC、光催化等），揭示了该技术如何克服传统修饰局限，为药物先导化合物的结构多样性拓展和药理特性优化提供了革命性工具，展现出在创新药物研发领域的巨大潜力。

　　

1. 引言

骨架编辑（Skeletal Editing）作为一种创新的分子操控策略，正在彻底改变传统的合成范式。该技术通过精准的原子级操作（如替换、插入或删除）直接重构分子的核心骨架，实现了前所未有的精确度。吡啶环作为一种重要的优势骨架，广泛存在于众多生物活性分子中。数据显示，近60%的美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物含有氮杂环，其中吡啶环是最常见的结构单元。骨架编辑技术能够对吡啶环进行直接的“原子级精准操控”，通过替换一个或多个原子来构建新型杂环体系，从而克服传统从头合成（de novo synthesis）的局限性，为杂环化合物的结构多样化提供强大支持。尽管面临高能垒去芳构化过程和强C=N/C=C键断裂等挑战，但近年来单原子编辑领域取得了显著突破，例如通过直接原子对交换（如C^N→C^C）实现吡啶环的精确重构。这些进展为快速构建类药分子库开辟了前所未有的途径。

本综述系统分析了吡啶环骨架编辑的前沿进展，特别关注其向其他环系转化的策略。重点介绍了三大转化技术：（1）通过原子替换（Atom Replacement）精确交换N或C原子（保持六元环）；（2）通过C/N原子插入实现环扩张（Ring Expansion）（构建七元环）；（3）通过C原子删除实现环收缩（Ring Contraction）（生成五元环）。与以往综述不同，本文的核心在于系统阐述吡啶环的环转化策略，通过评估不同反应途径的卓越效率和独特优点，为研究人员提供了一份全面的“分子手术”路线图，有望推动该领域进入原子精度分子操控的新纪元。

2. 原子替换保持六元环

在六元吡啶环骨架的原子精度修饰方面已取得显著进展。目前，研究人员已能在保持环结构完整性的同时实现“原子对原子”的替换，主要包括：（1）C^N→C^C转化直接构建核心苯环骨架；（2）精确的C→N替换一步获得关键的嘧啶药效团；（3）N→¹⁵N同位素标记用于创新的药物代谢研究。这种“原子手术”的精密性体现在新原子掺入和旧原子切除的同步协调上。

2.1. 炔烃辅助的C^N到C^C的替换

首先是一种炔烃介导的骨架编辑策略。该创新方法实现了吡啶C^N键向C^C键的原子精确转化。关键转化包括：（1）吡啶的顺序环化-去芳构化；（2）与亲双烯体发生高区域选择性[4+2]环加成；（3）在温和条件下通过巧妙的再芳构化/逆环加成进行骨架重组。除了高效合成取代苯和萘之外，该技术还能以显著的区域控制实现芳烃的位点特异性官能化。

例如，Kozmin及其同事（2013年）开发了一种高效的苯环化策略，涉及硅氧基炔烃与吡啶鎓盐和异喹啉鎓盐的反应。该转化通过形式上的逆电子需求Diels-Alder反应进行，其中最初形成的双环加合物发生裂解，产生多种具有合成价值的酚和萘酚。Boswell课题组（2024年）开发了一种将吡啶转化为1,2-二氢吡啶的直接方法，有效地将N中心转化为带有酯基的C中心。Studer课题组（2024年）最近开发了一种高效的一锅法序列，包括去芳构化、环加成和再芳构化逆环加成，将简单吡啶转化为具有精确控制取代模式的取代苯和萘。

2.2. 通过开环-关环（RORC）反应实现C^N到C^C的替换

基于吡啶鎓盐的亲核加成-RORC策略，研究人员已有效实现了吡啶核心的各种骨架编辑转化。这些转化包括芳环收缩为取代苯、环尺寸减小以及间位选择性官能化。与常规方法相比，这种强大的RORC方案具有更大的合成可操作性，促进了吡啶骨架前所未有的结构多样化。值得注意的是，其在类药分子后期修饰中的出色效用为药物构效关系（SAR）研究和先导化合物优化提供了一个强大的平台。

Morofuji和Kano（2023年）报道了一种通过顺序RORC机制将吡啶转化为苯的突破性方法。他们的方法利用了3-烯基取代吡啶的N-芳基化，高效地生成官能化苯衍生物。详细的机理研究表明，该转化始于哌啶在吡啶鎓物种C2位的亲核加成，生成加合物。随后的6π电环开环得到中间体，该中间体通过酰胺中间体在亚胺官能团上进一步发生哌啶的亲核攻击，生成链氰胺（streptocyanine）。链氰胺独特的推-拉电子结构促进了热诱导的E/Z异构化，随后发生6π电环化和水解，得到环己二烯中间体。最后，芳构化得到所需的苯产物，同时回收哌啶催化剂。

Gutierrez和Glorius（2024年）公开了一种创新的N到C骨架编辑策略，用于将吡啶直接转化为苯。该转化通过一个精心设计的序列进行，包括吡啶开环、亚胺水解、烯化、电环化和最终芳构化。机理研究揭示，Tf₂O介导的吡啶活化启动了该过程，随后对生成的NTf-亚胺中间体进行选择性烯化，生成Zincke烯烃。这些共轭二烯中间体发生自发的6π电环化，最终高选择性地得到苯产物。Greaney及其同事（2024年）报道了一种使用软亲核试剂（如丙二酸酯衍生物）通过亲核加成-RORC级联反应将吡啶一锅法高效转化为苯衍生物的方法。

这种RORC策略也适用于吡啶N-氧化物的骨架编辑。尽管整体反应框架遵循类似的RORC模式，但值得注意的是，在光催化条件下，吡啶N-氧化物表现出明显更广泛的反应性模式，促进了吡啶环内C→N替换等各种骨架修饰。

Song研究组（2025年）最近设计了一种高效的单一原子编辑策略，在碱性条件下使用亚砜作为关键试剂，将吡啶和喹啉N-氧化物中的N–O转化为苯环。该转化通过极其简单的一步过程实现，同时保留了分子框架中所有其他原子的位置。Ruffoni, Caldora和Leonori（2025年）报道了一个三步合成方案，包括吡啶N-氧化，随后在胺存在下进行光化学解构。该反应序列生成腈官能化的丁二烯中间体，然后该中间体与炔烃或烯烃进行形式上的[4+2] Diels-Alder环加成，得到苯甲腈骨架。

所有先前描述的吡啶骨架编辑方法都保留了原始的六元环原子数。现在报道一种非常规的反应序列，其特点是开环/环化策略，其中单碳插入产生环外结构，从而能够通过环间原子迁移进行吡啶核心修饰。

Qi和Wei研究组（2025年）设计了一种创新的单一原子嬗变策略，通过异喹啉的N到C骨架编辑合成取代萘。这一显著转化在单一合成程序中实现了氮原子被CH单元的直接替换，同时保持了其余分子结构的完整性。

除了N到C的替换，C到N的替换也取得了重要进展。Christian和Levin（2023年）报道了一种开创性的骨架编辑转化，允许将杂芳C直接转化为N，从而有效地将喹啉转化为喹唑啉。该过程包括母体氮杂芳烃的氧化重组，产生具有精确定位亲电位点的开环中间体，该中间体准备好进行环化和碳基离去基团的挤出。Levin课题组（2025年）最近实现了一种单一原子骨架编辑，通过直接C到N替换从吡啶产生哒嗪：在邻位引入叠氮基团能够在光引发下重排N-氨基-2-叠氮基吡啶鎓阳离子。

此外，同位素标记也是骨架编辑的重要应用。Sigman, Yeung和Sarpong（2024年）报道了一种用于在不同芳香N-杂环中进行位点特异性¹⁴N和¹⁵N同位素交换的变革性策略。这种尖端方法通过三氟甲磺酰化介导的杂芳核心活化进行，启动由¹⁵N-天冬氨酸驱动的级联RORC序列，以实现精确的氮同位素替换。

上述基于保持完整六元环框架的吡啶环骨架编辑策略，通过精确删除和替换特定的C或N原子，取得了显著突破。炔烃辅助的环加成策略通常在温和的、通常是金属介导的条件下进行，其关键优势在于优异的官能团耐受性和显著的区域控制，能够以中等至良好的产率可预测地合成取代苯和萘。相比之下，RORC策略通常涉及更复杂的多步序列，可能包括强碱性或亲电活化条件。虽然有时要求更高，但该途径提供了卓越的合成可操作性。它在完成艰巨的化学转化方面表现出熟练性，并在复杂类药分子的后期骨架多样化中展现出显著的实用性，这对药物化学来说是一个关键优势。

3. 环扩张构建七元环

吡啶骨架的环扩张是骨架编辑中的一项基本策略，为杂环化学提供了独特的机会。目前的研究揭示了这种转化的两种主要途径：C插入和N插入，两者都能高效构建七元杂环体系。值得注意的是，与上述保持六元环的原子替换相比，这种扩张方法表现出有限的多样性——这一特点非但不是缺点，反而是一个令人兴奋的探索前沿。基于现有进展，我们确定了两个极具前景的研究方向：（1）系统研究在不同吡啶环位点进行位点选择性原子插入；（2）将可插入原子的范围扩展到当前的C/N范式之外，包括O、S、B和其他杂原子。这些创新策略有望极大地扩展吡啶环官能化的化学空间，为新型杂环结构的设计与合成开辟新途径。

3.1. 分子内插入构建七元环

首先强调一类涉及C插入的分子内吡啶环扩张反应，为获得结构多样的氮杂?（azepine）衍生物提供了一种有效方法。例如，Cai及其同事（2019年）设计了一种开创性的多相金(I)催化体系，用于2-炔基-1,2-二氢吡啶（和喹啉）的高区域和化学选择性氧化环扩张。该系统以显著的原子经济性、优异的产率（高达>90%）、广泛的官能团兼容性和可回收的催化剂利用率促进氮杂?的合成。机理理解：该转化通过一个明确的金(I)-炔烃活化途径发生。

Beeler及其同事（2021年）介绍了一种巧妙的光化学方法，用于将芳香N-杂环进行去芳构化环扩张，转化为有价值的氮杂?衍生物。这种创新方法展示出显著的底物范围，通过独特的反应序列，有效地将吡啶、异喹啉、喹啉和非那啶框架纳入其中。该序列包括叶立德中间体的光激发，随后是双自由基重组和接下来的6π电环开环。

3.2. 分子间插入构建七元环

将喹啉或异喹啉骨架转化为氮杂?衍生物的环扩张策略在文献中有充分记载，主要使用重氮化合物作为碳插入试剂。Yadav课题组（2004年）的开创性工作例证了这种方法，其中喹啉或异喹啉底物经过铜催化的环扩张得到氮杂?产物。值得注意的是，这些转化显示出显著的区域化学差异，喹啉和异喹啉底物呈现出不同的碳插入模式，这是底物控制反应性的一个迷人体现。

在该领域的进一步发展中，Hari和Aoyama（2010年）报道了一种巧妙的转化，使用喹啉鎓盐作为底物。该反应通过一个精心设计的序列进行：最初与重氮化合物的反应生成关键中间体，该中间体随后形成活性卡宾物种。该中间体在给电子氮原子的促进下发生区域选择性环化，最终形成三环中间体。该物种的最后重排以令人满意的产率得到有价值的苯并氮杂?（benzazepine）产物。

Yoo研究组（2021年）设计了一种创新的银(I)催化方案，允许高效、区域选择性地合成有价值的4-取代氮杂?衍生物。该转化始于反应性重氮乙酸根阴离子的原位生成。然后该阴离子对N-芳香性两性离子进行高度选择性的亲核攻击，生成带有重氮官能团的中间体。关键的机理研究表明，银催化剂促进从中间体中挤出氮气，从而产生关键的银-卡宾物种。该反应性中间体随后通过亚胺盐的形成参与分子内环丙烷化反应，平稳过渡到中间体。然后催化循环通过一个环扩张过程进行，该过程涉及亚胺盐型中间体的中和，同时伴随活性银催化剂的再生。该转化以中间体的分子内氢胺化结束，以优异的产率和选择性得到目标氮杂?产物。这种复杂的级联过程展现出显著的原子经济性，并在多步序列中保持优异的官能团耐受性。

除了吡啶骨架编辑的C插入外，最近的进展有效地证明了将氮插入吡啶环系统。Moreau和Ghiazza（2024年）的一项重要贡献提出了一个统一的方案，该方案使用市售试剂，通过将氮直接插入芳香核心来实现吡啶的去芳构化。该转化通过选择性活化原位生成的1-氨基吡啶鎓叶立德进行，导致专一地形成单线态激发态中间体。这一关键物种发生有效的重排，生成提出的二氮杂降蒈二烯（diazanorcaradiene）中间体，该中间体迅速发生开环，得到有价值的1,2-二氮杂?（1,2-diazepine）产物。值得注意的是，这种稳健的方法已成功应用于40多种不同的底物，包括药物相关衍生物，展现出卓越的底物范围和官能团耐受性。该方案为以前难以合成的独特七元杂环结构提供了一种直接的方法。

碳和氮原子的高效环扩张插入反应为将杂原子纳入环状结构提供了一种创新方法。值得注意的是，目前的反应体系显示出进一步优化的巨大潜力：（1）杂原子插入位点的区域选择性调控需要更精确的调节；（2）底物范围可以扩大到包括其他杂原子（如O、S或B）的插入。然而，这些情况将带来更艰巨的挑战。某些原子的掺入会导致吡啶环的不稳定性和催化剂兼容性问题。但这也为该领域的进一步研究和扩展提供了更易操作的范畴。这种开创性方法为药物框架的精确修饰铺平了新道路，为生物活性化合物的结构多样化提供了强大而通用的合成工具。

4. 环收缩生成五元环

在吡啶环的骨架编辑方面取得了显著进展，包括环扩张和环收缩转化。吡啶环收缩的主要策略包括选择性去除单个碳原子以产生五元吡咯衍生物。值得注意的是，删除吡啶氮相邻的α-碳已成为该领域最成熟的方法。然而，将吡啶骨架编辑成更小的环系统（如四元或三元环）仍然完全未被探索，这为这个快速发展的领域未来的研究提出了艰巨而刺激的挑战。

Wang, Tang和Pan（2021年）提出了一种创新的氧介导的吡啶鎓向吡咯的转化，该转化通过一个包含环加成、质子耦合电子转移（PCET）、吡啶环开环和再环化的级联过程进行。光催化循环始于罗丹明B（RhB）在可见光激发下进入其光活性两性离子状态（RhB）。随后，光激发的RhB和2-苯基吡啶鎓溴化物之间的单电子转移（SET）产生自由基对RhB^?+和吡啶鎓自由基。吡啶鎓自由基被氧气捕获产生关键的过氧双氧自由基中间体，该中间体与烯烃部分发生分子内环化，形成双环自由基。中间体、RhB^?+和二氧六环之间的关键PCET事件生成中间体，同时再生RhB催化剂并形成二氧六环自由基。后者被进一步氧化成二氧六环阳离子，从而完成催化循环。关键中间体被氢氧化物水解生成二醛，该二醛在碱性条件下发生自发的醛醇缩合，产生最终的吡咯产物。这种机制上独特的方法为有价值N-杂环的合成和后期官能化建立了一个稳健的框架。

Fu课题组（2020年）开创了一种碘介导的吡啶鎓盐向2-甲酰基吡咯的转化。这种新颖的方法提供了一种有效的途径，在特别简单的反应条件下以良好的产率获得结构多样的2-甲酰基吡咯衍生物。机理研究表明，该过程始于水在吡啶鎓盐C6位的亲核加成，产生中间体。随后，碱辅助的HI消除，接着是碘介导的环化，导致形成一个关键的半缩醛物种，其特征是一个反应性的三元碘鎓环。该中间体与其碘鎓烯胺醛互变异构体处于动态平衡。该转化通过中间体的分子内环化进行，随后通过中间体进行HI消除，最终产生N-甲基-5-苯基-2-甲酰基吡咯作为最终产物。值得注意的是，尽管分子碘在促进这种级联转化中的重要作用已被确定，但甲基丙烯酸甲酯（MMA）在反应机理中的确切功能需要进一步阐明。

上述内容阐明了一种吡啶鎓盐骨架编辑的通用转化机制，其特点是关键的开环/环收缩级联，能够通过选择性碳切除高效构建五元吡咯骨架。这种变革性方案具有三个显著特征：（1）通过选择性碳原子删除实现精确环收缩；（2）温和的反应条件与优异的官能团耐受性；（3）杂环骨架修饰的新策略潜力。

除了上述将吡啶鎓盐转化为吡咯环之外，类似的转化可以通过使用吡啶N-氧化物作为初始反应物来实现。2022年，Levin及其同事报道了一种创新的骨架编辑策略，用于通过形式碳原子挤出将喹啉N-氧化物直接转化为有价值的N-酰基吲哚。这种突破性的转化通过一个精心协调的序列展开，该序列包括可见光（390 nm）介导的光解，然后是酸促进的重排。它对各种具有医学相关性的官能团表现出显著的耐受性，无论其电子特性或取代模式如何。机理模型涉及：（1）喹啉N-氧化物的光诱导分子内环化形成氧杂氮丙啶，该氧杂氮丙啶与中间体和环扩张的3,1-苯并氧杂氮杂?（3,1-benzoxazepine）处于动态平衡；（2）酸催化水解通过两条平行途径进行，生成关键中间体；（3）最终分子内缩合得到N-酰基吲哚产物。这项研究建立了一个强大的平台，通过前所未有的C2选择性碳删除直接从喹啉进行骨架跃迁（scaffold hopping）到吲哚，从而为优势杂环药效团的结构多样化开辟了新途径。

上述内容揭示了一种通过巧妙的RORC级联过程将吡啶环转化为吡咯骨架的新颖骨架编辑策略。当前的研究主要集中在选择性消除吡啶氮相邻的碳原子——这一开创性方法不仅为精确杂原子掺入创造了新机会，也为未来的研究指明了新方向。预计该领域的突破包括：（1）扩展到其他杂原子（如O、S）的选择性插入和消除；（2）开发更高效的催化体系；（3）构建日益多样化的杂环结构。这些进展将为药物设计和合成提供强大工具，显著加速创新药物的开发。

5. 结论与展望

本综述系统分类了吡啶骨架编辑的三种主要策略：（1）通过C或N替换保持六元环，已取得显著进展；（2）通过在吡啶氮相邻位点选择性插入C或N实现七元环扩张；（3）五元环收缩，目前仅报道通过选择性碳消除生成吡咯衍生物。尽管现有的吡啶骨架编辑方法在反应范围和条件上受到限制，但考虑到杂环在药物开发中的优势地位，其在药物应用中的巨大潜力不容忽视。值得注意的是，尽管目前大多数研究集中在基础研究上，但持续的机理探索和方法学优化有望缩小基础科学与实际应用之间的差距，预示着这一新兴领域将出现革命性突破。

吡啶环的骨架编辑仍然是一个富有探索价值的领域，具有巨大的研究潜力。然而，它继续面临位点选择性不理想的问题。关于上述三种转化类别，未来的突破可能集中在以下几个方面：（1）保持六元环：虽然N替换C已较为成熟，但在单个或多个位点引入其他杂原子（如S、O）将显著扩展骨架编辑策略的范围；（2）环扩张：目前仅限于七元环系统，该方法有望通过在不同位点进行区域选择性杂原子插入来获得更大的环或稠合多环；（3）环收缩为吡咯：这个新兴领域可以通过在开环/扩张过程中引入各种杂原子来实现显著的结构多样性。这些进展将为杂环结构的精密工程铺平道路。

本综述系统地概括了吡啶环骨架编辑的最新进展，特别关注将吡啶核心转化为各种环状结构的创新策略。当前研究表明，该领域仍处于起步阶段，其环系统转化的范围相对有限。通过对这些开创性进展的细致分析，旨在激发更广泛的科学兴趣，并促进更适应性强的骨架编辑方法的发展。