蜂胶甲醇提取物通过Nrf2-Keap1通路调控早期生命应激诱导的神经损伤机制研究

《IBRO Neuroscience Reports》：Neuroprotective efficacy of methanolic extract of propolis against early life stress-induced oxidative and inflammatory damage: Involvement of the Nrf2–Keap1 signaling pathway

本研究针对早期生命应激(ELS)引发的神经行为异常及氧化应激/炎症损伤问题，开展了蜂胶甲醇提取物(MEP)通过Nrf2-Keap1信号通路发挥神经保护作用的机制探索。结果表明，MEP(100/200 mg/kg)能显著改善母体分离(MS)模型大鼠的社交互动、认知功能和焦虑样行为，上调海马抗氧化酶(SOD、CAT、GRx)活性及GSH水平，降低MDA含量，并通过调控Nrf2-Keap1通路抑制IL-6/TNF-α等炎症因子表达。该研究为天然产物干预应激相关神经精神疾病提供了新的理论依据。

　　

生命早期阶段是大脑发育的关键窗口期，不良的环境因素可能对神经系统产生深远影响。早期生命应激（ELS）作为一种重要的环境风险因素，尤其通过母体分离（MS）等方式，可导致认知功能障碍、重复性行为和社会交往缺陷等神经行为异常。这些异常与氧化应激和神经炎症密切相关，其中海马体作为应激调节和认知功能的关键脑区，在早期发育阶段尤为脆弱。随着现代生活节奏加快和社会结构变化，早期亲子分离现象日益普遍，探索有效的干预策略具有重要现实意义。

在这一背景下，伊朗沙希德·贝赫什提大学生命科学与生物技术系的Ilia Ahmadi Kholardi等研究人员在《IBRO Neuroscience Reports》上发表了一项创新性研究，探讨了蜂胶甲醇提取物（MEP）对早期生命应激诱导的神经损伤的保护作用及其分子机制。蜂胶作为一种天然蜂产品，富含黄酮类化合物，具有显著的抗氧化和抗炎特性，但其在早期应激干预中的具体机制尚不明确。

研究人员采用母体分离模型模拟早期生命应激，通过行为学测试（包括梳理行为测试、社交互动测试、新物体识别测试和旷场测试）评估神经行为变化，并利用生化分析（包括抗氧化酶活性检测、谷胱甘肽定量、脂质过氧化水平测量）和实时荧光定量PCR技术，系统研究了MEP对氧化应激、炎症反应及Nrf2-Keap1信号通路的影响。

在行为学结果方面，研究发现母体分离显著诱导了重复性行为（如过度理毛），而MEP治疗有效逆转了这些行为异常。通过梳理行为测试发现，MEP（100和200 mg/kg）能显著降低MS诱导的重复行为，使行为参数恢复至接近对照组水平。在社交互动方面，MS大鼠表现出明显的社交回避，而MEP治疗特别是200 mg/kg剂量组，显著改善了社交互动能力。新物体识别测试结果显示，MS导致认知功能受损，表现为辨别指数下降，而MEP治疗以剂量依赖方式改善了认知功能。旷场测试中，MS引起焦虑样行为（如运动活动增加），MEP治疗有效缓解了这些行为变化。

在生化指标方面，研究揭示了MEP对氧化应激的调节作用。母体分离导致海马中丙二醛（MDA）水平显著升高，谷胱甘肽（GSH）含量降低，而MEP治疗恢复了这些指标。同时，MEP显著提升了抗氧化酶（超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽还原酶GRx）的活性，增强了细胞的抗氧化防御能力。

在分子机制层面，研究重点探讨了Nrf2-Keap1信号通路的作用。母体分离导致Keap1表达上调，Nrf2表达下调，而MEP治疗特别是200 mg/kg剂量，显著逆转了这些变化，激活了Nrf2通路。此外，MEP还剂量依赖性地抑制了促炎细胞因子（白细胞介素-6 IL-6、肿瘤坏死因子-α TNF-α）的基因表达，减轻了神经炎症反应。

讨论部分强调，蜂胶中的活性成分（如色原酮、白杨素等）可能通过直接清除自由基和调节Nrf2-Keap1通路发挥协同保护作用。该研究不仅证实了MEP在行为学和生化层面的改善作用，还揭示了其通过抗氧化和抗炎机制缓解早期生命应激损伤的分子基础，为开发天然产物干预应激相关神经精神疾病提供了新的理论依据和实践方向。